Résumé des caractéristiques du médicament - ETOMIDATE

Hypnotique pur à brève durée d'action, l'étomidate peut être utilisé comme :

Agent inducteur de l'anesthésie générale,

Potentialisateur d'agents anesthésiques gazeux ou volatils,

Agent hypnotique unique pour des interventions peu douloureuses de courte durée nécessitant un réveil rapide.

L'étomidate se caractérise par:

une bonne tolérance cardiovasculaire,

une dépression respiratoire minime,

un effet protecteur cérébral accompagné d'une réduction de la pression intracrânienne,

une action dépressive sur la tension intraoculaire,

l'absence de libération d'histamine,

une inactivation rapide par métabolisation dans l'organisme, de sorte qu'il n'a pas d'effet différé.

Il n'exerce aucune influence sur la fonction hépatique.

Cette présentation d'étomidate sous forme d'émulsion lipidique permet de diminuer le risque d'effets indésirables locaux par rapport aux formulations aqueuses.

Les mouvements musculaires involontaires observés après l'administration d'étomidate résultent de la désinhibition d'excitations diencéphaliques physiologiques, comme les myoclonies pendant le sommeil physiologique.

Suppression surrénalienne

Lorsqu'il est utilisé pour l'induction de l'anesthésie, l'étomidate entraîne une diminution des concentrations plasmatiques du cortisol et de l'aldostérone qui se poursuit pendant 6 à 8 heures. Ces concentrations reviennent en général au niveau initial dans les 24 heures. Il semble que l'étomidate soit un inhibiteur spécifique et réversible de la 11-bêta-hydroxylation intervenant dans la synthèse des stéroïdes surrénaliens.

L'étomidate étant dépourvu d'effet analgésique, l'administration concomitante d'un analgésique est nécessaire pour toutes les procédures chirurgicales.

L'étomidate est une molécule lipophile faiblement basique non ionisé dans le plasma.

Absorption

L'Etomidate Lipuro 20 mg/10 ml, émulsion injectable administré par voie intraveineuse possède une biodisponibilité de 100%.

Profil plasmatique

Après injection IV, la cinétique de l'étomidate évolue selon un système tricompartimental. La première distribution vers les organes les mieux perfusés est rapide, expliquant l'effet quasi instantané du produit.

Distribution

L'étomidate se sépare rapidement des particules d'huile lors de l'injection, ce qui explique une concentration plasmatique comparable à celle obtenue après injection de la formulation aqueuse.

Ses propriétés physicochimiques ainsi que sa fraction libre plasmatique (non liée aux protéines) relativement importante (25 %), lui permettent une pénétration cérébrale intense et très rapide. La brièveté de ses effets est due à sa redistribution rapide vers le reste de l'organisme.

La concentration plasmatique induisant un effet hypnotique est en moyenne 0,3 µg/ml.

Son volume total de distribution (Vdss) est environ égal à 4,5 l/kg.

Biotransformation et élimination

L'étomidate est principalement métabolisé par le foie. Sa clairance sanguine est élevée (1 200 ml par minute), proche du débit sanguin hépatique; elle représente pratiquement son métabolisme hépatique.

Après 24 heures, 75% de la dose administrée est éliminée dans les urines essentiellement sous forme de métabolites inactifs (le produit inchangé représente entre 2 % et 13 % dans les fèces).

Son élimination est conditionnée par sa redistribution lente depuis le compartiment profond. La demi-vie terminale est d'environ 3 à 5 heures.

Populations particulières

Enfants

Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 7 à 13 ans, de poids compris entre 22 et 48 kg), le volume de distribution initial ramené au poids a été 2,4 fois plus important que chez l'adulte (0,66 versus 0,27 L/kg) et la clairance chez l'enfant a été environ 58% supérieure à celle observée chez l'adulte. Ces données suggèrent la nécessité d'administrer des doses plus élevées d'étomidate chez les enfants que chez les adultes.

Patient insuffisant hépatique

Une élévation de la demi-vie a été observée chez les cirrhotiques. La fraction libre d'étomidate augmente jusqu'à 44,2 ± 2,1 % chez l'insuffisant hépatique comparé à 24,9 ± 1,4 % chez le volontaire sain. Une réduction de la dose pourra être envisagée chez ces patients.

Sujets âgés

La clairance de l'étomidate est diminuée chez les sujets âgés (> 65 ans) comparativement aux sujets plus jeunes. Les concentrations plasmatiques initiales sont plus élevées chez les sujets âgés en raison d'un plus faible volume de distribution initial chez ces patients comparativement aux patients plus jeunes. Une adaptation des doses doit donc être envisagée chez ces patients.

La demi-vie des particules lipidiques est courte. L'élimination de l'émulsion lipidique n'affecte pas la demi-vie de l'étomidate.

Comme la plupart des anesthésiques généraux, l'étomidate peut altérer les fonctions respiratoires et vasculaires. Les effets de l'étomidate sur la fonction cardiaque sont rares et habituellement légers. Comme certains autres anesthésiques généraux, l'étomidate peut provoquer des mouvements musculaires involontaires. En outre, l'étomidate altère fréquemment les fonctions corticosurrénales.

Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après qui décrit les effets indésirables rapportés. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 <1 /1 000) et fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Une libération d'histamine après l'administration d'étomidate a été rapportée.

Etomidate Lipuro 20 mg/10 ml, émulsion injectable contient de l'huile de soja, qui peut très rarement provoquer de graves réactions allergiques.

² Une dépression respiratoire et des apnées peuvent survenir, en particulier après l'administration de doses plus élevées d'étomidate associée à des dépresseurs du système nerveux central. Chez les patients de 55 ans ou plus, la dépression respiratoire et les apnées peuvent survenir particulièrement après des doses dépassant la dose maximale recommandée de 0,2 ml d'étomidate par kg de poids corporel.

Grossesse

Aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été constaté chez l'animal.

Au cours de l'anesthésie obstétricale, l'étomidate franchit la barrière placentaire. Les scores d'Apgar de nouveau-nés de mères ayant reçu de l'étomidate sont identiques à ceux d'enfants nés après utilisation d'autres hypnotiques. Une diminution transitoire de la cortisolémie d'une durée d'environ 6 heures a été observée chez les nourrissons dont la mère a reçu de l'étomidate. La cortisolémie reste toutefois dans les valeurs de la normale.

En conséquence, l'étomidate ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux.

Allaitement

L'étomidate est excrété dans le lait maternel. La prudence est de rigueur lors de l'administration d'étomidate à une femme allaitante.

Si étomidate doit être administré pendant la période d'allaitement, l'allaitement doit être interrompu et ne doit pas reprendre au cours des 24 heures suivant l'administration ; le lait maternel sécrété pendant cette période doit être jeté.

Symptômes

Lors d'administration en bolus, un surdosage en étomidate peut entraîner un approfondissement de l'effet hypnotique, une dépression respiratoire ou un arrêt respiratoire. Dans ce cas, une assistance ventilatoire est nécessaire. Des cas d'hypotension ont également été observés.

Un surdosage survenant lors d'une perfusion prolongée peut entraîner une diminution importante de la sécrétion de cortisol, une désorientation et un retard au réveil.

Traitement

Le traitement dépend de la nature et de la sévérité des symptômes incluant, si nécessaire, une assistance respiratoire.

Le traitement symptomatique (en particulier, assistance respiratoire) pourra être complété, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 50 à 100 mg d'hydrocortisone (et non d'ACTH).

Tous les produits et matériels généralement utilisés en anesthésie générale doivent être disponibles.

L'effet hypnotique de l'étomidate peut être majoré par des médicaments neuroleptiques, morphiniques et sédatifs et par l'alcool.

L'induction de l'anesthésie avec l'étomidate peut être accompagnée d'une baisse légère et transitoire de la pression artérielle due à la diminution de la résistance vasculaire périphérique pouvant renforcer l'effet des autres médicaments diminuant la pression artérielle.

Associations déconseillées

Alcool

Majoration de l'effet sédatif.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations à prendre en compte

Autres dépresseurs du système nerveux central:

Dérivés morphiniques (analgésiques et antitussifs), antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H₁ sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et apparentés, anesthésiques inhalés.

Majoration de la dépression centrale.

Autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs):

Risque de dépression respiratoire par synergie potentialisatrice des effets dépresseurs des morphiniques, en particulier chez le sujet âgé.

Alfentanil

Diminution de la demi-vie terminale de l'étomidate jusqu'à environ 29 minutes lors de l'administration concomitante d'alfentanil. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de ces deux médicaments car les concentrations d'étomidate peuvent baisser en deçà du seuil hypnotique.

Kétamine

L'administration concomitante d'étomidate et de kétamine apparaît ne pas avoir d'effet significatif sur les concentrations plasmatiques ou les paramètres pharmacocinétiques de la kétamine ou de son métabolite principal, la norkétamine.

Fentanyl IV

La clairance plasmatique totale et le volume de distribution de l'étomidate sont diminués d'un facteur 2 à 3 sans modification de la demi-vie lors d'une co-administration avec du fentanyl IV.

Diminuer la posologie de l'étomidate en cas de traitement par le fentanyl IV.

Vérapamil

L'association à des anesthésiques généraux entraîne une augmentation de l'effet hypotensif ainsi qu'un délai atrio-ventriculaire.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Le traitement par IMAO doit habituellement être interrompu 2 semaines avant la chirurgie en raison des interactions dangereuses entre les anesthésiques généraux et les IMAO.

Mises en garde

L'emploi d'étomidate est réservé aux anesthésistes, aux médecins exerçant sous la responsabilité des anesthésistes et aux médecins ayant l'expérience de la réanimation, en clinique ou en hôpital disposant de tout le matériel d'assistance respiratoire et de réanimation nécessaire à tout acte d'anesthésie générale.

L'étomidate ne doit être utilisé que par voie intraveineuse.

L'induction de l'anesthésie avec Etomidate Lipuro 20 mg/10 ml, émulsion injectable peut être accompagnée d'une légère et transitoire baisse de la pression artérielle en raison de la réduction de la résistance vasculaire périphérique (en particulier après une administration préalable de dropéridol). Chez les patients affaiblis, chez qui l'hypotension peut être dangereuse, les mesures suivantes doivent être prises :

Avant l'induction, un accès intraveineux doit être mis en place afin de contrôler la volémie.

Les autres agents inducteurs doivent être évités dans la mesure du possible.

L'induction doit être effectuée chez le patient couché.

L'injection doit être lente (par exemple 10 ml en 1 min).

Des myoclonies et des douleurs à l'injection incluant une douleur veineuse ont été parfois observées lors de l'administration d'étomidate, en particulier lorsque le produit est injecté dans une veine de petit calibre. Il est recommandé d'injecter l'étomidate lentement et dans une veine de gros calibre.

Des mouvements involontaires peuvent survenir au niveau d'un ou de plusieurs groupes musculaires, en particulier en l'absence de prémédication. Ces mouvements ont été attribués à une désinhibition sous-corticale.

La pré-administration par voie intraveineuse d'un morphinomimétique puissant à faible dose, 1 à 2 minutes avant l'injection, peut diminuer les douleurs au site d'injection et l'apparition de myoclonies et de mouvements anormaux.

L'étomidate inhibe la biosynthèse des stéroïdes par les corticosurrénales. Des doses d'induction uniques d'étomidate peuvent mener à une insuffisance surrénalienne transitoire et à une diminution des taux sériques de cortisol et d'aldostérone, ne répondant pas à l'administration d'ACTH. Lors de l'utilisation d'étomidate pour l'induction, l'élévation postopératoire de cortisol sérique observée après induction par thiopentone est retardée d'environ 3 à 6 heures .

L'étomidate doit être utilisé avec prudence chez les patients dont l'état est critique, y compris chez les patients présentant un sepsis.

Précautions d'emploi

Prémédication vagolytique avant l'induction, si besoin.

L'utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central retarde le réveil.

Chez les patients soumis à un stress important, particulièrement en cas de dysfonctionnement cortico-surrénalien, une supplémentation en cortisol doit être discutée. Une stimulation de la glande surrénale n'est pas utile.

Une administration répétée ou une perfusion continue d'étomidate peut entraîner une suppression prolongée du cortisol et de l'aldostérone endogènes et doit donc être évitée. Dans ce cas, une stimulation de la glande surrénale par de l'ACTH n'est pas nécessaire.

Chez les patients cirrhotiques, ou chez ceux ayant déjà reçu des neuroleptiques, des morphiniques ou des agents sédatifs, la dose d'étomidate doit être réduite.

Etomidate Lipuro doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés, car il existe un risque d'abaissement du débit cardiaque, observé avec des doses supérieures à celles recommandées .

L'étomidate étant dépourvu d'effet analgésique, l'administration d'analgésiques appropriés est recommandée lors d'interventions chirurgicales.

L'étomidate a montré un potentiel porphyrinogène chez l'animal et ne devrait donc être administré aux patients présentant une porphyrie soit génétique soit acquise (y compris saturnisme) qu'en cas de nécessité absolue.

Etant donné la nature lipidique de l'émulsion de ce produit, il sera nécessaire d'en tenir compte chez les patients hyperlipidémiques et chez ceux pour lesquels ce type d'émulsion doit être administré avec précaution.

Ce produit ne possède pas de conservateur antimicrobien et est véhiculé dans une émulsion lipidique susceptible de favoriser la croissance microbienne en cas de non respect strict des règles d'asepsie. Aussi, il doit être utilisé immédiatement après ouverture du récipient.

Les règles d'asepsie s'appliquent pendant toute la durée d'utilisation, aussi bien à ce produit (mode de prélèvement et d'administration), qu'au matériel de perfusion (seringue et ligne de perfusion stériles).

Ce produit et tout soluté administré sur la ligne de perfusion doit être injecté le plus près possible de la veine. Ce produit ne doit pas être administré au travers d'un filtre antimicrobien.

Ce produit et tout matériel de perfusion ou contenant le médicament sont à usage unique et réservés à un seul patient.

Ce médicament contient moins d'1 mmol (23 mg) de sodium sous forme d'oléate de sodium par ampoule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient de l'huile de soja. Il est contre-indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.