Résumé des caractéristiques du médicament - EZETIMIBE

Hypercholestérolémie primaire

EZETIMIBE MSD en association avec une statine (inhibiteur de l'HMG-CoA réductase) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule.

EZETIMIBE MSD en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprié ou est mal toléré.

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE MSD est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), en complément d'un traitement en cours par statine ou avec l'initiation concomitante d'une statine.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETIMIBE MSD en association avec une statine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

EZETIMIBE MSD est indiqué comme traitement adjuvant au régime, chez les patients ayant une sitostérolémie familiale homozygote.

L'ézétimibe appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiants qui inhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. L'ézétimibe est utilisé par voie orale. Son mécanisme d'action diffère de celui des autres classes d'agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément avec des mécanismes distincts entraînent une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que l'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Effets pharmacodynamiques

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [¹⁴C]-cholestérol mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D.

Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholestérol total et LDL-cholestérol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholestérol. L'administration d'ézétimibe avec une statine est efficace pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA.

Absorption

Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé rapidement et est fortement conjugué à un glucuronide phénolique actif sur le plan pharmacologique (l'ézétimibe glucuronide). Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) moyennes apparaissent en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe glucuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée car le composé est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses pour injection.

L'administration concomitante de nourriture (repas riches en graisses ou non) n'avait aucun effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe lorsqu'il était administré en comprimés de 10 mg d'ézétimibe. L'ézétimibe peut être pris à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture.

Distribution

L'ézétimibe et l'ézétimibe glucuronide sont liés à 99,7% et 88 à 92 % aux protéines plasmatiques humaines, respectivement.

Biotransformation

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glucuronoconjugaison (une réaction de phase II) puis excrété par voie biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (une réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces étudiées. L'ézétimibe et l'ézétimibe glucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, représentant environ 10 à 20 % et 80 à 90 % de la quantité totale de médicament dans le plasma, respectivement. L'ézétimibe et l'ézétimibe glucuronide sont lentement éliminés du plasma et un recyclage entérohépatique important a été mis en évidence. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe glucuronide est d'environ 22 heures.

Elimination

Suite à l'administration orale d'ézétimibe marqué au ¹⁴C (20 mg) chez des sujets humains, l'ézétimibe total représentait environ 93 % de la radioactivité totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces et l'urine, respectivement, sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, les concentrations de radioactivité n'étaient pas détectables dans le plasma.

Populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'ézétimibe est similaire entre les enfants âgés de ≥ 6 ans et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique âgée de < 6 ans ne sont pas disponibles. L'expérience clinique chez les enfants et les adolescents comprend les patients atteints d'HFHo ou d'HFHe.

Patients âgés

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez les patients âgés (≥ 65 ans) que chez les jeunes (18 à 45 ans). La réduction des taux de C-LDL et le profil de sécurité sont comparables entre les patients âgés et jeunes traités par ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains. Dans une étude à doses multiples (10 mg par jour) de 14 jours menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh entre 7 et 9), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 4 fois au jour 1 et au jour 14 par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En raison des effets inconnus de l'exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9), l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients .

Insuffisance rénale

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8 ; ClCr moyenne ≤ 30 ml/min/1,73 m²), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par rapport aux sujets sains (n=9). Ce résultat n'est pas considéré comme significatif sur le plan clinique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

Dans cette étude, un patient supplémentaire (ayant subi une transplantation rénale et recevant plusieurs médicaments, y compris de la ciclosporine) présentait une exposition 12 fois plus élevée à l'ézétimibe total.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (d'environ 20 %) chez les femmes que chez les hommes. La réduction des taux de C-LDL et le profil de sécurité sont comparables entre les hommes et les femmes traités par ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

Liste des effets indésirables (études cliniques et données rapportées depuis la mise sur le marché)

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, l'ézétimibe 10 mg par jour a été administré seul chez 2 396 patients, en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le fénofibrate chez 185 patients. Les effets indésirables étaient habituellement légers et transitoires. L'incidence globale d'effets secondaires observés était identique entre l'ézétimibe et un placebo. De même, le taux d'arrêt du traitement dû aux événements indésirables était comparable entre l'ézétimibe et le placebo.

Ezétimibe administré seul ou en association avec une statine

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par l'ézétimibe (N = 2 396), et avec une plus grande incidence qu'avec le placebo (N = 1 159) ou chez les patients traités par l'ézétimibe co-administré avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence qu'avec une statine administrée seule (N = 9 361). Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation ont été observés avec l'ézétimibe administré seul ou avec une statine.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Ezétimibe en monothérapie

Tableau 2. Autres effets indésirables avec l'ézétimibe co-administré avec une statine

Tableau 3. Données rapportées depuis la commercialisation (avec ou sans statine)

Ezétimibe en association avec le fénofibrate

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales (fréquent).

Dans une étude multicentrique, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, 625 patients présentant une hyperlipidémie mixte ont été traités jusqu'à 12 semaines et 576 jusqu'à un an. Dans cette étude, 172 patients ont été traités par ézétimibe associé au fénofibrate jusqu'à la fin des 12 semaines, et 230 patients ont été traités par ézétimibe associé au fénofibrate (incluant 109 patients ayant reçu ézétimibe en monothérapie pendant les 12 premières semaines) jusqu'à la fin de la période de 1 an. Cette étude n'avait pas pour but de comparer les groupes traités en termes d'effets peu fréquents. Les taux d'incidence (IC 95 %) des augmentations cliniquement importantes des transaminases sériques (> 3 x LSN, consécutives) étaient de 4,5 % (1,9 ; 8,8) et 2,7 % (1,2 ; 5,4) respectivement pour les groupes fénofibrate en monothérapie et ézétimibe en association avec le fénofibrate, ajusté à l'exposition au traitement. Les taux d'incidence correspondant à la cholécystectomie étaient respectivement de 0,6 % (0,0 ; 3,1) et 1,7 % (0,6 ; 4,0) pour le fénofibrate en monothérapie et pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate .

Population pédiatrique (6 à 17 ans) :

Dans une étude menée chez des enfants (âgés de 6 à 10 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou non-familiale (n = 138), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont été observées chez 1,1 % des patients (1 patient) dans le groupe ézétimibe, versus 0 % des patients dans le groupe placebo. Aucune élévation des CPK (≥ 10 x LSN) n'a été rapportée. Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Dans une autre étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont été observées chez 3 % des patients (4 patients) dans le groupe ézétimibe/simvastatine, versus 2 % des patients (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Pour l'élévation des CPK (≥ 10 x LSN) les données étaient respectivement de 2 % des patients (2 patients) et 0 %. Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Ces essais n'avaient pas pour objet la comparaison des effets indésirables rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT , menée chez 18 144 patients traités soit par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont 6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mg d'ézétimibe/simvastatine), soit par 40 mg de simvastatine (n = 9 077 ; dont 27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profils de sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de 6,0 ans.

Les taux d'arrêt de traitement dus aux événements indésirables ont été de 10,6 % pour les patients traités par ézétimibe/simvastatine et de 10,1 % pour les patients traités par simvastatine.

L'incidence des myopathies a été de 0,2 % avec ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % avec simvastatine ; les myopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/simvastatine et de 0,2 % avec simvastatine, les rhabdomyolyses étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée ou avec ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises consécutives et une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée. L'incidence d'élévations consécutives des transaminases (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % avec ézétimibe/simvastatine et de 2,3 % avec simvastatine . Des effets indésirables liés à la vésicule biliaire ont été rapportés chez 3,1 % des patients traités par ézétimibe/simvastatine versus 3,5 % des patients traités par simvastatine. L'incidence des hospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Des cancers (définis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont été diagnostiqués au cours de l'étude chez 9,4 % des patients traités par ézétimibe/simvastatine versus 9,5 % des patients traités par simvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) , réalisée chez plus de 9 000 patients traités, recevant de l'ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg à dose fixe une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620), les profils de sécurité ont été comparables pendant une période de suivi de 4,9 années (médiane). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont été rapportés. Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traités par ézétimibe en association avec de la simvastatine, et 9,8 % chez ceux traités par placebo). L'incidence d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse était de 0,2 % chez les patients traités par ézétimibe en association avec de la simvastatine et de 0,1 % chez ceux traités par placebo. L'incidence des élévations consécutives des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % chez les patients traités par ézétimibe en association avec de la simvastatine comparé à 0,6 % chez ceux traités par placebo. Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation significative des effets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour l'ézétimibe en association avec de la simvastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite, cholécystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Une augmentation cliniquement significative des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutives) a été observée de manière similaire entre l'ézétimibe (0,5 %) et le placebo (0,3 %) au cours des études cliniques contrôlées en monothérapie. Dans les études cliniques de co-administration, l'incidence était de 1,3 % chez les patients traités par ézétimibe en association à une statine, et de 0,4 % pour les patients traités par une statine seule. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase ; les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l'arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement .

Dans les essais cliniques, l'incidence des CPK > 10 x LSN concernait 4 des 1 674 patients sous ézétimibe seul (soit 0,2 %) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 0,1 %) ; et 1 des 917 patients sous ézétimibe associé à une statine (soit 0,1 %) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 0,4 %).

Il n'y a pas eu d'augmentation d'atteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associée à l'ézétimibe en comparaison avec le groupe contrôle (placebo ou statine seule) .

Lorsque EZETIMIBE MICROLABS 10 mg, comprimé est administré en association avec une statine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.

Le traitement par EZETIMIBE MICROLABS 10 mg, comprimé en association avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.

EZETIMIBE MICROLABS 10 mg, comprimé en association avec une statine est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques.

En association avec une statine, EZETIMIBE SANDOZ 10 mg, comprimé est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement . Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.

Grossesse

EZETIMIBE SANDOZ 10 mg, comprimé ne sera administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'ézétimibe pendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal .

Allaitement

EZETIMIBE SANDOZ 10 mg, comprimé ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion de l'ézétimibe dans le lait maternel chez la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur les effets de l'ézétimibe sur la fertilité chez l'être humain. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles .

Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours, a été généralement bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l'ézétimibe; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Il n'a pas été rapporté d'effets indésirables graves. En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires doivent être utilisées.

Dans les études précliniques, il a été montré que l'ézétimibe n'induit pas les cytochromes P450, enzymes métabolisant les médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique significative sur le plan clinique n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.

Dans les études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthynilestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide ou du midazolam lorsqu'il était administré en combinaison. La cimétidine, administrée en combinaison avec l'ézétimibe, n'avait aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.

Antiacides

L'administration concomitante d'antiacides diminuait le taux d'absorption de l'ézétimibe mais n'avait aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption n'est pas considérée comme significative sur le plan clinique.

Cholestyramine

L'administration concomitante de cholestyramine diminuait l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe glucuronide) d'environ 55 %. La diminution supplémentaire du taux de cholestérol contenu dans les lipoprotéines de basse densité (C-LDL) due à l'ajout de l'ézétimibe à la cholestyramine peut être atténuée par cette interaction .

Fibrates

Chez les patients recevant du fénofibrate et de l'ézétimibe, les médecins devront être conscients du risque éventuel de cholélithiase et de trouble de la vésicule biliaire .

Si une cholélithiase est suspectée chez un patient recevant l'ézétimibe et le fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiquées et ce traitement devra être arrêté .

L'administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil augmentait modérément les concentrations d'ézétimibe total (d'environ 1,5 et 1,7 fois, respectivement).

L'administration de l'ézétimibe en combinaison avec d'autres fibrates n'a pas été étudiée.

Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion du cholestérol dans la bile, entraînant une cholélithiase. Dans les études menées chez l'animal, l'ézétimibe augmentait parfois les taux de cholestérol dans la bile, mais pas chez toutes les espèces . Un risque lithogène associé à l'usage thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.

Statines

Aucune interaction pharmacocinétique significative sur le plan clinique n'a été observée lorsque l'ézétimibe était administré en combinaison avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine.

Ciclosporine

Dans une étude menée chez huit patients ayant subi une transplantation rénale présentant une clairance de la créatinine > 50 ml/min recevant une dose stable de ciclosporine, une seule dose de 10 mg d'ézétimibe entraînait une augmentation d'un facteur 3,4 (intervalle : 2,3 à 7,9 fois) de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport à la population saine contrôle recevant l'ézétimibe seul d'une autre étude (n=17). Dans une autre étude, un patient ayant subi une transplantation rénale présentant une insuffisance rénale sévère qui recevait de la ciclosporine et plusieurs autres médicaments a présenté une exposition à l'ézétimibe total 12 fois plus élevée que les contrôles simultanés recevant l'ézétimibe seul. Dans une étude croisée en deux phases menée chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (intervalle : une diminution de 10 % à une augmentation de 51 %) par rapport à une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée portant sur l'effet de l'exposition à l'ézétimibe administré en combinaison avec la ciclosporine chez des patients ayant subi une transplantation rénale n'a pas menée. Il faut faire preuve de prudence lors de l'initiation de l'ézétimibe dans le contexte d'un traitement par ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine devront être surveillées chez les patients recevant de l'ézétimibe et de la ciclosporine .

Anticoagulants

L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'avait aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez douze hommes adultes sains. Cependant, une augmentation de l'INR (International Normalised Ratio) a été signalée après la commercialisation chez des patients lorsque l'ézétimibe avait été ajouté à la warfarine ou à la fluindione. Si l'ézétimibe est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant de la famille des coumarines ou à la fluindione, l'INR devra être surveillé de manière appropriée .

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Lorsque l'ézétimibe est administré en combinaison avec une statine, se référer au RCP de ce médicament.

Enzymes hépatiques

Dans les essais contrôlés de l'ézétimibe administré en combinaison avec une statine, des élévations consécutives des taux de transaminases (≥ 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées. Lorsque l'ézétimibe est administré en combinaison avec une statine, des tests de la fonction hépatique devront être réalisés à l'initiation du traitement, et selon les recommandations émises pour la statine .

Dans l'étude IMPROVE-IT (réduction améliorée des résultats : essai international de l'efficacité du Vytorin [IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial]), 18 144 patients atteints de maladie coronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA ont été randomisés pour recevoir la combinaison ézétimibe/simvastatine aux doses de 10/40 mg par jour (n=9067) ou la simvastatine à la dose de 40 mg par jour (n=9077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des élévations consécutives des taux de transaminases (≥ 3 X la LSN) était de 2,5 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 2,3 % pour les patients recevant la simvastatine .

Dans une étude clinique contrôlée dans laquelle plus de 9000 patients atteints de maladie rénale chronique ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe à la dose de 10 mg combiné à la simvastatine à la dose de 20 mg par jour (n=4650) ou le placebo (n=4620) (suivi médian de 4,9 ans), l'incidence des élévations consécutives des taux de transaminases (> 3 X la LSN) était de 0,7 % pour les patients recevant l'ézétimibe combiné à la simvastatine et de 0,6 % pour les patients recevant le placebo .

Muscle squelettique

Lors de la surveillance en post-commercialisation de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse prenaient une statine en combinaison avec l'ézétimibe. Cependant, la rhabdomyolyse a été très rarement signalée lorsque l'ézétimibe était administré en monothérapie et très rarement lorsque l'ézétimibe était ajouté à d'autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si une myopathie est suspectée en se basant sur les symptômes musculaires ou est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK) > 10 fois la LSN, l'ézétimibe, toute statine, et l'un de ces agents pris en combinaison par le patient devront être immédiatement arrêtés. Tous les patients débutant un traitement par ézétimibe devront être informés du risque de myopathie et il leur sera demandé de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées .

Dans l'étude IMPROVE-IT, 18 144 patients atteints de maladie coronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA ont été randomisés pour recevoir la combinaison ézétimibe/simvastatine aux doses de 10/40 mg par jour (n=9067) ou la simvastatine à la dose de 40 mg par jour (n=9077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence de la myopathie était de 0,2 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % pour les patients recevant la simvastatine, et la myopathie était définie comme une douleur ou faiblesse musculaire inexpliquée avec un taux sérique de CK ≥ 10 fois la LSN ou deux observations consécutives de taux de CK ≥ 5 et < 10 fois la LSN. L'incidence de la rhabdomyolyse était de 0,1 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 0,2 % pour les patients recevant la simvastatine, et la rhabdomyolyse était définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire inexpliquée avec un taux sérique de CK ≥ 10 fois la LSN avec des signes de lésion rénale, ≥ 5 fois la LSN et < 10 fois la LSN lors de deux observations consécutives avec des signes de lésion rénale ou un taux de CK ≥ 10 000 UI/l en l'absence de signes de lésion rénale .

Dans un essai clinique dans lequel plus de 9000 patients atteints de maladie rénale chronique ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe à la dose de 10 mg combiné à la simvastatine à la dose de 20 mg par jour (n=4650) ou le placebo (n=4620) (suivi médian de 4,9 ans), l'incidence de la myopathie/la rhabdomyolyse était de 0,2 % pour les patients recevant l'ézétimibe combiné à la simvastatine et de 0,1 % pour les patients recevant le placebo .

Patients ayant une insuffisance hépatique

En raison des effets non connus de l'exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'ézétimibe n'est pas recommandé .

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe chez les patients âgés de 6 à 10 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale ou non familiale hétérozygote ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé par placebo de 12 semaines. Les effets de l'ézétimibe administré pendant des périodes de traitement > 12 semaines n'ont pas été étudiés dans cette tranche d'âge .

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 6 ans .

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe administré en combinaison avec la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé mené chez des garçons adolescents (stade II de Tanner ou plus) et chez des filles ayant eu leurs premières règles depuis au moins un an.

Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y avait globalement aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents des deux sexes ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe administré pendant une période de traitement > 33 semaines sur la croissance et la maturation sexuelle n'ont pas été étudiés

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré en combinaison avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré en combinaison avec la simvastatine n'ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 10 ans .

L'efficacité à long terme du traitement par ézétimibe chez les patients de moins de 17 ans pour ce qui est de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

Fibrates

La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'ont pas été établies.

Si une cholélithiase est suspectée chez un patient recevant de l'ézétimibe et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et ce traitement devra être arrêté .

Ciclosporine

Il faut faire preuve de prudence lors de l'initiation de l'ézétimibe dans le contexte d'un traitement par ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine devront être surveillées chez les patients recevant de l'ézétimibe et de la ciclosporine .

Anticoagulants

Si l'ézétimibe est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant de la famille des coumarines ou à la fluindione, l'INR (International Normalised Ratio) devra être surveillé de manière appropriée .

Excipient

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).