Résumé des caractéristiques du médicament - FLUOROURACILE

Adénocarcinomes digestifs évolués ou pour les cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes

Adénocarcinomes ovariens.

Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.

Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité de fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part en étant un précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymidine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire; d'autre part en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétabolites:

tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire;

d'autre part, il est phosphorylé et triphosphaté (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production des coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures;

enfin le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demie-vie étant d'environ six minutes. Cela tient à la fois à:

sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à la croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;

son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO₂, urée, alpha fluoro-alpha-alanine....). Environ 15% du produits sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO₂. Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie. Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.

Les fréquences sont définies à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10),

Fréquent (≥ 1/100 to < 1/10),

Peu fréquent (≥ 1/1000 to < 1/100),

Rare (≥ 1/10000 to < 1/1000),

Très rare (< 1/10000),

Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent

Myélodépression (Début : 7-10 jours, Nadir : 9-14 jours, Récupération : 21-28 jours), neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie et pancytopénie.

Affections du système immunitaire :

Très fréquent

Bronchospasme, immunosuppression avec risque accru d'infection.

Rare

Réactions allergiques généralisées, anaphylaxie, choc anaphylactique.

Infections et infestations :

Très fréquent

Infections.

Affections endocriniennes :

Rare

Augmentation de la T4 (thyroxine totale), augmentation de la T3 (triiodothyronine totale).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent

Hyperuricémie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent

Euphorie

Rare

Un état de confusion mentale réversible peut se produire.

Très rare

Désorientation

Affections du système nerveux :

Peu fréquent

Nystagmus, céphalées, étourdissement, symptômes parkinsoniens, signes pyramidaux, euphorie, somnolence

Très rare

Symptômes de leucoencéphalopathie y compris ataxie, syndrome cérébelleux aigu, dysarthrie, confusion, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée

Une neuropathie périphérique peut survenir, encéphalopathie hyperammoniémique.

Affections oculaires :

Le traitement systémique par fluorouracile a été associé à divers types de toxicité oculaire.

Peu fréquent

Larmoiement excessif, vision trouble, perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, diplopie, baisse de l'acuité visuelle, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion, dacryosténose

Affections cardiaques :

Très fréquent

Anomalies ischémiques de l'ECG.

Fréquent

Douleurs thoraciques similaires à l'angor.

Peu fréquent

Arythmies, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiaque.

Très rare

Arrêt cardiaque, mort cardiaque subite

Les événements indésirables cardiotoxiques surviennent le plus souvent pendant le premier cycle de traitement ou dans les heures qui suivent celui-ci. Il existe un risque accru de cardiotoxicité chez les patients ayant des antécédents de coronaropathie ou de cardiomyopathie.

Fréquence indéterminée

Tachycardie, essoufflement, péricardite.

Affections vasculaires :

Rare

Ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thromboembolie, thrombophlébite/veines endommagées (tracking),

Peu fréquent

Hypotension

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent

Les événements indésirables gastro-intestinaux sont très fréquents et peuvent mettre en danger le pronostic vital. Mucite (stomatite, oesophagite, pharyngite, proctite), anorexie, diarrhée aqueuse, nausées, vomissements.

Peu fréquent

Déshydratation, septicémie, ulcère et saignement gastro-intestinal (peut conduire à l'arrêt du traitement), desquamation

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent

Lésions cellulaires hépatiques

Très rare

Nécrose hépatique (d'évolution fatale dans certains cas), sclérose biliaire, cholécystite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent

Une alopécie peut être observée dans un nombre important de cas, en particulier chez les femmes, mais elle est réversible.

Un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) a été observé avec les perfusions prolongées et continues de fortes doses. Ce syndrome débute avec une dysesthésie des paumes des mains et des plantes des pieds dont la progression se manifeste par des douleurs et une sensibilité. Ces symptômes s'accompagnent d'un gonflement symétrique et d'érythème de la main et du pied.

Peu fréquent

Dermatite, altérations cutanées (par exemple, sécheresse cutanée, érosion caractérisée par des fissures, érythème, éruption maculopapulaire prurigineuse), exanthème, urticaire, photosensibilité, hyperpigmentation de la peau, stries hyperpigmentées ou dépigmentation sur le trajet veineux. Changements au niveau des ongles (par exemple, pigmentation bleue superficielle diffuse, hyperpigmentation, dystrophie unguéale, douleur et épaississement du lit unguéal, paronychie) et onycholyse.

Affections du système reproducteur et des seins :

Peu fréquent

Troubles de la spermatogenèse et de l'ovulation

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent

Cicatrisation lente des plaies, épistaxis, malaise, faiblesse, fatigue.

Fréquence indéterminée

Fièvre, décoloration de la veine à proximité des sites d'injection

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

femme enceinte ou qui allaite ,

chez les patients présentant une absence complète connue d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ,

malades en mauvais état nutritionnel,

hypoplasie médullaire,

infection potentiellement sévère,

en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie .

Le fluorouracile ne doit pas être administré dans les 4 semaines suivant la prise d'un traitement avec la brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiques. La brivudine, la sorivudine et leurs analogues chimiques sont des inhibiteurs puissants de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), responsables de la dégradation du fluorouracile .

L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement.

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par fluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.

En raison de l'augmentatin du risque thrombtique lors des affectins tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la cagulabilité au curs de ces affectins, à laquelle s'ajute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impsent, s'il est décidé de traiter le patient par anticagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

Brivudine et sorivudine

La brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiques inhibent irréversiblement la DPD, entraînant une augmentation significative de l'exposition au fluorouracile. Cela peut conduire à une augmentation des toxicités liées au fluoropyrimidine avec une évolution potentiellement fatale. Par conséquent, un autre traitement antiviral différent devra être utilisé ou un intervalle d'au moins 4 semaines devra être respecté entre l'administration de la brivudine, la sorivudine, ou de leurs analogues et l'initiation du traitement par le fluorouracile . Chez des patients traités par le fluorouracile, des mesures efficaces devront être prises afin de réduire la toxicité du fluorouracile, en cas d'administration accidentelle d'analogues nucléosidiques, inhibiteurs de l'activité de la DPD. Une hospitalisation immédiate est recommandée.

Associations déconseillées

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphenytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne .

Antivitamines K

Augmentation importante de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Acide folinique

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables du fluorouracile.

Interféron alpha

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.

Métronidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

Ornidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

Mises en garde spéciales

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération ou la survenue d'hémorragies quelle qu'en soit la localisation.

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm³ ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm³.

La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal.

La survenue rare d'accident toxique aigu très sévère (stomatite, diarrhée, neutropénie, encéphalopathie), survenant à la première administration de 5-FU, doit faire évoquer un déficit de l'activité dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme participant au catabolisme du 5-FU (l'incidence du déficit total en DPD est de 0,01 % dans la population caucasienne).

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, notamment : infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite et modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de cardiopathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque d'effets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.

Encéphalopathie

Des cas d'encéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de l'encéphalopathie sont : altération de l'état mental, confusion, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe l'un quelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques d'ammoniaque. En cas d'hyperammoniémie, un traitement hypoammoniémant doit être instauré.

La prudence s'impose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d'être exposés à un risque accru d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Dans de rares cas, une toxicité sévère (par ex, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-fluorouracile a été attribuée à un déficit d'activité de la DPD.

Les patients qui ont une activité DPD (une enzyme jouant un rôle dans la dégradation du fluorouracile) faible ou inexistante, sont exposés à un risque accru d'effets indésirables sévères, menaçant le pronostic vital ou mortels provoqués par le 5-fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être précisément défini, on sait que les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou de certaines mutations hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (par ex., les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent entrainer une absence totale ou quasi-totaled'activité enzymatique de la DPD (telle que déterminée par les dosages en laboratoire), présentent le risque le plus élevé de toxicité menaçant le pronostic vital ou mortelle, et ne doivent pas être traités par 5-fluorouracile . Aucune dose ne s'est avérée sûre pour les patients présentant une absence totale d'activité DPD.

Il a été montré que les patients porteurs de certaines variantes hétérozygotes du gène DPYD (notamment les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité sévère lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD chez les patients caucasiens est d'environ 1 %, 1,1 % pour c.2846A>T, 2,6 à 6,3 % pour les variantes c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G. Il est recommandé de procéder à un génotypage pour ces allèles, de manière à identifier les patients exposés à un risque accru de toxicité sévère. Les données sur la fréquence de ces variantes du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On ne peut pas écarter la possibilité que d'autres variantes rares puissent également être associées à un risque accru de toxicité sévère.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tel que ceux qui ont des mutations hétérozygotes dans le gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices du 5-fluorouracile sont jugés l'emporter sur les risques (en prenant en compte la pertience d'un schéma de chimiothérapie autre que la fluoropyrimidine), doivent être traités avec une extrême prudence, et une surveillance fréquente avec adaptation de la posologie en fonction de la toxicité doit être mise en place. Une réduction de la dose initiale chez ces patients peut être envisagée afin d'éviter des effets toxiques graves. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité DPD partielle mesurée par un test spécifique. Il a été rapporté que les variantes DPYD*2A, c.1679T>G entraînent une réduction plus importante de l'activité enzymatique comparé aux autres variantes, avec un risque plus élevé d'effets indésirables. À l'heure actuelle, on ne sait pas avec certitude quelles seraient les conséquences d'une réduction de la dose en termes d'efficacité. Par conséquent, en l'absence d'une toxicité grave, la dose pourrait être augmentée tout en surveillant étroitement le patient.

Chez les patients qui obtiennent des résultats négatifs aux tests de dépistage des allèles susmentionnés, le risque de présenter des effets indésirables sévères peut toujours être présent.

Des toxicités menaçant le pronostic vital prenant la forme d'un surdosage aigu peuvent se produire chez les patients ayant un déficit en DPD non connu traités par le 5-fluorouracile ainsi que chez les patients dont le test de dépistage de variantes spécifiques du gène DPYD . En cas de survenue d'une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. L'arrêt permanent doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de l'apparition, de la durée et de la sévérité des toxicités constatées..

Précautions d'emploi

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien.

Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue.

La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants:

intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant le traitement;

troubles graves de la fonction hépatique;

lorsque les troubles de l'hematopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2.000 à 3.000 globules blancs par mm³ ou de trombopénie au-dessous de 100.000 plaquettes par mm³.

Sodium:

FLUOROURACILE ACCORD contient 7.78 mmol (178.2 mg) de sodium par dose maximale journalière (600 mg/m²). Cela doit être pris en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.