Résumé des caractéristiques du médicament - FLUVARAN

La fluvastatine est indiquée en complément d'un régime pour réduire les taux de cholestérol total (C-total) et de cholestérol-LDL (lipoprotéines de faible densité) lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non-pharmacologiques (par exemple, activité physique, perte de poids) ne sont pas suffisants chez les adultes ayant une hypercholestérolémie primaire (variant hétérozygote) ou une dyslipidémie mixte (Fredrickson Types IIa et IIb).

Après un traitement par cathétérisme coronaire.

La fluvastatine est également indiquée en prévention secondaire des événements indésirables cardiaques majeurs (décès d'origine cardiaque, infarctus du myocarde non-fatal et revascularisation coronarienne) chez des patients ayant une cardiopathie ischémique.

La fluvastatine, un agent hypocholestérolémiant entièrement synthétique, est un inhibiteur compétititf de la HMG-CoA réductase, responsable de la transformation de la HMG-CoA en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris le cholestérol. La fluvastatine exerce son principal effet au niveau du foie et constitue principalement un racémique de deux érythro-énantiomères dont l'un est responsable de l'activité pharmacologique. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le taux de cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse de récepteurs de LDL et augmente donc la captation de particules de LDL. Le résultat final de ces mécanismes est une diminution de la concentration plasmatique du cholestérol.

Le profil global du cholestérol est amélioré, les principaux effets étant la diminution des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol. La fluvastatine produit également une diminution modérée des triglycérides (TG) et une augmentation modérée des concentrations de HDL-cholestérol.

Dans une analyse regroupant toutes les études contrôlées contre placebo, les patients souffrant de dyslipidémie mixte primitive (Type IIb) définie comme la présence de taux initiaux de TG ≥ 200 mg/dl, le traitement par fluvastatine à des doses journalières comprises entre 20 mg et 80 mg (40 mg deux fois par jour) a démontré des diminutions constantes et significatives des taux de cholestérol total, LDL-cholestérol et apolipoprotéine-B, TG, ainsi qu'une augmentation des taux de HDL-cholestérol.

Dans l'étude LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), l'effet de la fluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICM) a été évalué chez des patients souffrant de cardiopathie ischémique, qui avaient reçu dans un premier temps un traitement par cathétérisme dont les résultats avaient été bénéfiques. L'étude incluait des hommes et des femmes âgés de 18 à 80 ans, dont les taux de cholestérol total étaient compris entre 3,5 et 7,0 mmol/l initialement.

Dans cette étude randomisée, en double insu, contrôlée contre placebo, la fluvastatine (N = 844), administrée à la dose de 80 mg par jour pendant 4 ans, a réduit significativement le risque de survenue du premier EICM (réduction de 22 %; p = 0,013) par comparaison au placebo (N = 833). Ces effets bénéfiques ont été particulièrement marqués chez les diabétiques et les patients présentant une atteinte plurivasculaire. Le traitement par fluvastatine a réduit de 31 % (p = 0,065) le risque de décès d'origine cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde.

Absorption

Après administration orale, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %) chez des volontaires à jeun. Son absorption est moindre si les sujets ne sont pas à jeun. L'ASC n'était pas significativement différente après l'administration de la fluvastatine avec le repas du soir ou 4 heures après.

Distribution

La biodisponibilité absolue est variable et augmente à doses croissantes. La biodisponibilité absolue de la fluvastatine après une dose de 10 mg a été de 24 % (extrêmes: 9 % - 50 %). Au-delà de 20 mg, la fluvastatine présente une cinétique non linéaire, du moins chez les sujets à jeun, aboutissant à des valeurs d'ASC normalisées par rapport à la dose 20 à 40 % plus élevées que les valeurs attendues pour la dose de 40 mg. Le volume apparent de distribution pour le médicament est de 330 l. Plus de 98 % du médicament circulant se fixent aux protéines plasmatiques, et cette liaison n'est pas affectée par la concentration de fluvastatine ou par la warfarine, l'acide salicylique et le glyburide.

Métabolisme

La fluvastatine est principalement métabolisée dans le foie. Les composants majeurs circulant dans le sang sont la fluvastatine et l'acide N-desisopropyl-propionique, son métabolite pharmacologiquement inactif. Les métabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique mais ne sont pas présents dans la circulation sanguine. Les voies hépatiques du métabolisme de la fluvastatine chez l'homme ont été complètement élucidées. La biotransformation de la fluvastatine utilise de nombreuses voies différentes du cytochrome P450 (CYP450), si bien que le métabolisme de la fluvastatine est relativement insensible à l'inhibition du CYP450, une cause majeure d'interactions médicamenteuses indésirables.

Plusieurs études in vitro détaillées ont évalué le potentiel inhibiteur de la fluvastatine sur les isoenzymes CYP courantes. La fluvastatine n'a inhibé que le métabolisme des composés métabolisés par le CYP2C9. Malgré l'interaction compétitive potentielle entre la fluvastatine et les produits constituant des substrats du CYP2C9, comme le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques indiquent que cette interaction est improbable.

Elimination

Après l'administration de ³H-fluvastatine à des volontaires en bonne santé, l'excrétion de radioactivité atteint environ 6 % dans l'urine et 93 % dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2 % de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique de la fluvastatine chez l'homme est de 1,8 ± 0,8 l/min. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre ne montrent pas d'accumulation de la fluvastatine après l'administration d'une dose de 40 mg par jour. Après l'administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie d'élimination terminale de la fluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heures.

Caractéristiques chez les patients

Les concentrations plasmatiques de fluvastatine ne varient pas en fonction de l'âge ou du sexe dans la population générale. Toutefois, on a observé une augmentation de la réponse au traitement chez la femme et le sujet âgé.

Comme la fluvastatine est surtout éliminée par voie biliaire et est susceptible de subir un métabolisme pré-systémique significatif, il existe un risque d'accumulation du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique .

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, avec les conventions suivantes: très fréquents (> 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à 1/1 000), très rares (< 1/10 000), inconnus (estimation impossible avec les données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les réactions indésirables les plus fréquentes liées au médicament se manifestent par des symptômes gastro-intestinaux mineurs, une insomnie et des céphalées.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: Thrombocytopénie.

Affections psychiatriques

Fréquents: Insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquents: Céphalées, fatigue, sensations vertigineuses.

Très rares: Paresthésies, dysesthésies, hypoesthésies et neuropathies périphériques, connues également pour être associées aux troubles hyperlipidémiques sous-jacents.

Affections vasculaires

Très rares: Vascularite.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Dyspepsie, douleur abdominale, nausées, constipation, flatulence, diarrhée.

Très rares: Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très rares: Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rares: Réactions d'hypersensibilité, de type éruption cutanée, urticaire.

Très rares: Autres réactions cutanées (par exemple, eczéma, dermatite, exanthème bulleux), œdème du visage, angio-œdème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: Arthralgies.

Rares: Myalgies, sensibilité musculaire, faiblesse musculaire, myopathie.

Très rares: Rhabdomyolyse, myosite, réactions de type lupus érythémateux.

Investigations

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et d'autres agents hypolipémiants ont été associés à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Une élévation confirmée des taux de transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) est apparue chez 1 à 2 % des patients.

Une élévation marquée des taux de CK à plus de 5 x LSN est apparue chez 0,3 à 1,0 % des patients.

La fluvastatine est contre-indiquée:

chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la fluvastatine ou à l'un des excipients.

pendant la grossesse et l'allaitement .

Grossesse

La fluvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse .

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la fluvastatine pendant la grossesse. Comme les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuent la synthèse du cholestérol et possiblement d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte présente un risque de toxicité fœtale. L'athérosclérose étant une maladie chronique, l'arrêt des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse doit normalement avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Par conséquent, la fluvastatine ne doit pas être utilisée en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse, et chez les femmes en âge de procréer qui ne prennent aucun moyen de contraception approprié. Le traitement par fluvastatine doit être suspendu pendant la durée de la grossesse ou tant que la preuve d'une absence de grossesse n'a pas été établie .

La fluvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement . La fluvastatine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes qui prennent de la fluvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson.

L'expérience en cas de surdosage en fluvastatine est très limitée. Au cours d'une étude contrôlée contre placebo incluant 40 patients hypercholestérolémiques, des doses atteignant 320 mg/jour (n=7 par groupe de dose) ont été administrées sous forme de fluvastatine 80 mg comprimé à libération prolongée pendant deux semaines et ont été bien tolérées.

En cas de surdosage accidentel, il est recommandé d'administrer du charbon activé et de surveiller la fonction hépatique. Si la prise orale est très récente, un lavage gastrique peut être envisagé. Le traitement doit être symptomatique.

Interactions avec les aliments

Les effets de la fluvastatine ne sont apparemment pas différents lorsqu'elle est administrée avec le repas du soir ou 4 heures après celui-ci. Etant donné l'absence d'interaction de la fluvastatine avec d'autres substrats du CYP3A4, la fluvastatine n'interagit pas avec le jus de pamplemousse.

Interactions médicamenteuses

+ Dérivés de l'acide fibrique (fibrates) et de la niacine (acide nicotinique)

L'administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate, gemfibrozil, ciprofibrate ou niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou l'autre agent hypolipémiant. On a observé un risque accru de myopathie et/ou de rhabdomyolyse chez les patients recevant d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association à ces molécules, probablement en raison de leur capacité à produire une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. Il convient donc d'évaluer soigneusement les bénéfices et risques potentiels d'un traitement concomitant et d'utiliser ces associations uniquement avec une extrême prudence .

+ Colchicines

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaires ainsi qu'une rhabdomyolyse, a été décrite dans des cas isolés après l'administration concomitante de colchicine. Il convient donc d'évaluer soigneusement les bénéfices et risques potentiels d'un traitement concomitant et de n'utiliser ces associations qu'avec prudence .

+ Ciclosporine

Les études réalisées chez les patients ayant bénéficié d'une greffe rénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine (jusqu'à 40 mg/jour) n'est pas augmentée de façon cliniquement significative chez les patients sous ciclosporine à doses stables. Selon les résultats d'une autre étude dans laquelle 80 mg de fluvastatine ont été administrés à des patients ayant subi une greffe rénale, traités par ciclosporine à doses stables, l'exposition à la fluvastatine (ASC) et la concentration maximale (C_max) ont doublé par rapport aux données historiques relevées chez des sujets en bonne santé. Même si ces élévations des concentrations de fluvastatine n'étaient pas cliniquement significatives, cette association doit être utilisée avec prudence. Par conséquent, le traitement par fluvastatine doit être instauré et maintenu à la dose la plus faible possible en cas d'association à la ciclosporine.

La fluvastatine (40 mg et 80 mg) administrée de façon concomitante avec la ciclosporine n'a pas d'effet sur sa biodisponibilité.

+ Warfarine et autres dérivés coumariniques

Chez les volontaires en bonne santé, l'utilisation de fluvastatine et de warfarine (dose unique) n'a pas interféré négativement sur les concentrations plasmatiques de warfarine et les temps de prothrombine, comparativement à l'administration de warfarine seule. Toutefois, des cas isolés d'épisodes hémorragiques et /ou d'augmentation des temps de prothrombine ont été décrits très rarement chez des patients sous fluvastatine recevant de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques de façon concomitante. Il est donc recommandé de surveiller les temps de prothrombine lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par fluvastatine, ou de toute modification posologique chez les patients recevant de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

+ Rifampicine (rifampine)

L'administration de fluvastatine à des volontaires en bonne santé prétraités avec de la rifampicine (rifampine) a provoqué une diminution d'environ 50 % de la biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellement d'aucune donnée montrant une altération de l'efficacité hypolipémiante de la fluvastatine, une adaptation posologique de la fluvastatine peut être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement par rifampicine à long terme (par exemple pour traiter une tuberculose), pour permettre une diminution satisfaisante de la lipémie.

+ Antidiabétiques oraux

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale (glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le traitement d'un diabète non-insulino-dépendant (type 2) (DNID), l'addition de fluvastatine ne provoque pas de modification cliniquement significative du contrôle de la glycémie.

Chez les patients DNID traités par glibenclamide (n = 32), l'administration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la C_max moyenne, l'ASC et le t_1/2 du glibenclamide, de respectivement 50 %, 69 % et 121 %, environ. Le glibenclamide (5 à 20 mg par jour) a augmenté la C_max moyenne et l'ASC de la fluvastatine de respectivement 44 % et 51 %. Dans cette étude, il n'y a eu aucune modification des concentrations de glucose, d'insuline et de peptides C. Toutefois, les patients recevant un traitement concomitant par glibenclamide (glyburide) et fluvastatine doivent continuer à être surveillés de façon appropriée si la posologie de la fluvastatine est augmentée à 80 mg par jour.

+ Chélateurs des acides biliaires

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine (par exemple, cholestyramine) pour éviter toute interaction significative, due à la fixation du médicament sur la résine.

+ Fluconazole

L'administration de fluvastatine à des volontaires en bonne santé prétraités avec du fluconazole (inhibiteur de CYP 2C9) a augmenté l'exposition à la fluvastatine et ses concentrations maximales d'environ 84 % et 44 %.

Bien que l'on n'ait pas observé de signe clinique d'une modification du profil de tolérance de la fluvastatine chez les patients prétraités avec du fluconazole pendant 4 jours, la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de fluvastatine et de fluconazole.

+ Itraconazole et érythromycine

L'administration concomitante de fluvastatine et d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, a des effets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Etant donné l'implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine, il semble improbable que d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, ciclosporine) affectent la biodisponibibilité de la fluvastatine.

+ Antagonistes des récepteurs histaminiques H₂ et inhibiteurs de la pompe à protons

L'administration concomitante de fluvastatine et de cimétidine, ranitidine ou oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatine, sans signification clinique toutefois.

+ Phénytoïne

L'amplitude globale des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne pendant la co-administration avec la fluvastatine est relativement faible et non significative cliniquement. Une surveillance de routine des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc suffisante pendant un traitement concomitant avec la fluvastatine. L'effet minime de la phénytoïne sur la pharmacocinétique de la fluvastatine indique qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration avec la phénytoïne.

+ Agents cardiovasculaires

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne se produit en cas de co-administration de la fluvastatine avec le propranolol, la digoxine, le losartan, l'amlodipine ou les IEC. D'après les données pharmacocinétiques, aucune surveillance ou adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de la fluvastatine avec ces agents.

Effets hépatiques

Comme pour les autres médicaments hypolipémiants, il est recommandé d'effectuer chez tous les patients des explorations fonctionnelles hépatiques avant l'instauration du traitement, puis 12 mois après le début du traitement ou une augmentation de la posologie, et enfin périodiquement par la suite. Les patients dont les enzymes hépatiques augmentent en réponse au traitement doivent être surveillés attentivement, avec répétition immédiate du dosage, suivie de mesures plus fréquentes. Si l'augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) est supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale et persiste, le traitement doit être arrêté. On a observé, dans des cas très rares, une hépatite possiblement liée au médicament, qui a disparu à l'arrêt du traitement.

La prudence s'impose lorsque la fluvastatine est administrée à des patients ayant des antécédents de pathologie hépatique ou de forte consommation d'alcool.

Effets musculaires

De rares cas de myopathie ont été décrits sous fluvastatine, ainsi que de très rares cas de myosite et de rhabdomyolyse. Chez les patients ayant des myalgies diffuses inexpliquées, un endolorissement ou une faiblesse musculaires, et/ou une augmentation marquée des taux de créatine kinase (CK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite ou rhabdomyolyse. Par conséquent, il est conseillé aux patients de signaler immédiatement l'apparition d'une douleur, d'un endolorissement ou d'une faiblesse musculaires inexpliqués, notamment s'ils sont accompagnés d'un malaise ou de fièvre.

Dosage de la créatine kinase

Il ne semble actuellement pas nécessaire de surveiller en routine les taux plasmatiques de créatine kinase totale ou d'autres enzymes musculaires chez les patients asymptomatiques sous statines. Le dosage de la créatine kinase ne doit en aucun cas être effectué après un effort physique intense ou en présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car le résultat du dosage risque d'être difficile à interpréter.

Avant le traitement

Comme pour toutes les autres statines, les médecins doivent prescrire la fluvastatine avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque de rhabdomyolyse et de ses complications. Un dosage de créatine kinase sera effectué avant l'instauration du traitement par fluvastatine dans les cas suivants:

Insuffisance rénale

Hypothyroïdie

Antécédents personnels ou familiaux de pathologies musculaires héréditaires

Antécédents de toxicité musculaire sous statine ou fibrate

Alcoolisme

Chez le sujet âgé (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doit être envisagée, en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse.

Dans ces situations, le risque du traitement doit être évalué par rapport à ses effets bénéfiques possibles et une surveillance clinique est recommandée. Si les taux initiaux de CK sont significativement augmentés à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), un deuxième dosage doit être effectué dans les 5 à 7 jours suivants pour confirmer les résultats. Si les taux initiaux de CK restent significativement élevés (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être instauré.

Pendant le traitement

En présence de symptômes musculaires de type douleur, faiblesse ou crampes observés pendant un traitement par fluvastatine, il convient d'effectuer un dosage des taux de CK. Le traitement doit être arrêté si ces taux sont significativement élevés (> 5 x LSN).

Si les symptômes musculaires sont sévères et sont à l'origine d'une gêne journalière, même si l'élévation des taux de CK est ≤ 5 x LSN, un arrêt du traitement doit être envisagé.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, une ré-introduction de la fluvastatine ou d'une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

On a montré que le risque de myopathie augmente chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), des fibrates, de l'acide nicotinique, de l'érythromycine en traitement concomitant avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Toutefois, on n'a pas observé de myopathie dans les études cliniques réalisées chez des patients recevant la fluvastatine en association à de l'acide nicotinique, des fibrates ou de la ciclosporine. Des cas isolés de myopathie ont été rapportés après la commercialisation du médicament, pour une administration concomitante de fluvastatine et de ciclosporine, et de fluvastatine et de colchicine. Les effets bénéfiques de l'utilisation concomitante de la fluvastatine avec des fibrates, de la niacine ou de la colchicine doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques potentiels de ces associations, et la fluvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant ce type de traitement concomitant .

Hyperlipoprotéinémie

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de la fluvastatine chez les patients ayant une hyperlipoprotéinémie avec élévation majeure des taux de triglycérides.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de la fluvastatine chez les patients ayant une pathologie rare appelée hypercholestérolémie familiale homozygote. On s'attend à ce que l'effet soit faible, en raison du déficit en récepteurs des LDL chez ces patients et l'utilisation de la fluvastatine n'est donc pas recommandée dans ce cas.