Résumé des caractéristiques du médicament - GLUCOLESS

Diabète non acido-cétosique, non insulinodépendant de l'adulte (diabète de type II), en particulier avec surcharge pondérale, lorsque le régime prescrit n'est pas suffisant pour rétablir à lui seul l'équilibre glycémique.

Diabète insulinotraité en complément de l'insulinothérapie:

dans le diabète de type I (DID),

dans le diabète de type II, en particulier en cas de surcharge pondérale importante associée à une résistance secondaire à l'action de l'insuline.

La metformine est un biguanide antidiabétique à distinguer des sulfamides hypoglycémiants par son mécanisme d'action, ses indications et ses précautions d'emploi.

Contrairement aux sulfamides, la metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline: elle n'a pas d'effet hypoglycémiant chez le sujet non diabétique; chez le diabétique, elle permet de réduire l'hyperglycémie sans entraîner d'accident hypoglycémique (sauf en cas de jeûne ou d'association synergique, cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Le mode d'action périphérique de la metformine est objectivé par:

une augmentation de la sensibilité périphérique à l'insuline et de l'utilisation cellulaire du glucose,

une diminution de la production hépatique de glucose,

un ralentissement de l'absorption intestinale du glucose.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides totaux.

Absorption :

Après administration par voie orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. 20 à 30 % de la dose ingérée étant retrouvée dans les fèces. La biodisponibilité absolue est d'environ 50 à 60 %.

La prise concomitante de nourriture réduit et ralentit l'absorption de la metformine.

Distribution :

la metformine diffuse rapidement dans les tissus. Sa fixation aux protéines plasmatiques est négligeable.

Métabolisme et élimination :

La metformine est très faiblement métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par voie rénale. Sa clairance chez le sujet sain est environ de 440 ml/min (4 fois celle de la créatinine), montrant l'existence d'une sécrétion tubulaire active.

La demi-vie d'élimination varie de 9 à 12 heures.

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie de la metformine est augmentée, exposant à un risque d'accumulation.

Troubles gastro-intestinaux à type de nausées, vomissements, diarrhées: ils surviennent le plus souvent lors de l'installation du traitement; ils régressent spontanément dans la plupart des cas. Il est possible de les atténuer par absorption, à titre momentané, de poudres inertes (assurant un pansement de la muqueuse gastro-intestinale) ou de dérivés atropiniques, ou d'antispasmodiques. Pour prévenir ces troubles digestifs, il est recommandé d'administrer la metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Leur persistance impose l'arrêt du traitement.

Acidose lactique (Cf. Mises en garde spéciales et Précautions particulières d'emploi).

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:

insuffisance rénale même modérée, organique ou fonctionnelle (créatininémie = 135 μmol/l chez l'homme et = 110 μmol/l chez la femme: cette valeur limite est à réduire en fonction de l'âge physiologique et de la masse musculaire).

pathologie aiguë comportant un risque d'altération de la fonction rénale: déshydratation (diarrhée, vomissements), fièvre, états infectieux et/ou hypoxiques sévères (état de choc, septicémie, infection urinaire, pneumopathie).

explorations par produits de contraste iodés (UIV, angiographies): en règle générale, à éviter chez le diabétique; en cas de nécessité, interrompre la metformine 48 h avant et ne reprendre que 48 h après l'examen.

décompensation acido-cétosique, précoma diabétique.

expression clinique d'une affection aiguë ou chronique susceptible d'entraîner une hypoxie tissulaire sévère (insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent...).

insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë.

allaitement.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec le danazol et l'alcool.

Grossesse

Risque lié au diabète

Le diabète (gestationnel ou permanent), lorsqu'il n'est pas équilibré, est à l'origine d'une augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale. En période périconceptionnelle, un équilibre aussi bon que possible du diabète doit être réalisé, afin de réduire le risque malformatif.

Risque lié à la metformine

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, quelques séries portant sur de faibles effectifs n'ont pas montré d'effet malformatif propre de la metformine.

Conduite à tenir

La rééquilibration du diabète permet de normaliser le déroulement de la grossesse dans cette catégorie de patientes.

Elle fait appel impérativement à l'insuline, quel que soit le type de diabète, I ou II ou gestationnel.

Dans ce dernier cas, il est recommandé d'effectuer le relais d'un traitement oral par l'insuline dès l'instant où une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'une grossesse exposée à ce médicament : dans ce cas, ceci ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Une surveillance néonatale de la glycémie est recommandée chez les nouveaux-nés de mère diabétique.

En l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel, ce médicament est contre-indiqué en cas d'allaitement.

Même avec des doses de metformine atteignant 85 g, il n'a pas été observé d'hypoglycémie mais une acidose lactique est survenue dans ces conditions.

En cas d'intoxication, la metformine est dialysable.

Associations déconseillées

+ Danazol

Effet diabétogène du danazol.

Si l'association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique et urinaire. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt.

+ Alcool

Risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de:

jeûne ou dénutrition,

insuffisance hépato-cellulaire.

Eviter la prise de boisson alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Chlorpromazine

A fortes posologies (100 mg par jour de chlorpromazine): élévation de la glycémie (diminution de la libération d'insuline).

Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance sanguine et urinaire. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le neuroleptique et après son arrêt.

+ Corticoïdes (gluco-) et tétracosactide (voies générale et locale: intra-articulaire, cutanée et lavement rectal) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison).

Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes).

Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance sanguine, surtout en début de traitement. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après son arrêt.

+ Diurétiques

Acidose lactique due à la metformine, déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle, liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 μmol/l) chez l'homme, et 12 mg/l (110 μmol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

Acidose lactique déclenchée par l'insuffisance rénale fonctionnelle, induite par l'exploration radiologique chez un diabétique.

Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant l'exploration, pour n'être reinstauré que 2 jours après l'examen radiologique.

+ Ritodrine, Salbutamol, Terbutaline (voie injectable) (sympathomimétiques bêta-2) Elévation de la glycémie par le bêta-2-stimulant.

Renforcer la surveillance sanguine et urinaire. Passer éventuellement à l'insuline.

Mises en garde

Acidose lactique

La metformine peut entraîner ou favoriser la survenue d'un état d'acidose lactique, complication métabolique entraînant une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce. Son incidence peut et doit être réduite par une bonne surveillance des facteurs de risque.

Circonstances:

l'insuffisance rénale aiguë, organique ou fonctionnelle, joue un rôle prédominant, elle explique l'accumulation de metformine par défaut d'élimination urinaire;

le diabète mal équilibré, la cétose, le jeûne prolongé, l'éthylisme, l'insuffisance hépatocellulaire ainsi que tout état d'hypoxémie sont des facteurs prédisposants.

Signes prémonitoires:

la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales et d'une grande asthénie chez un malade traité doit attirer l'attention du médecin. Une lactacidémie veineuse supérieure à la normale accompagnée d'une élévation de la créatininémie doit entraîner l'arrêt du traitement.

Nota: prélèvement pour dosage de lactacidémie à effectuer au repos sans garrot, dosage immédiat ou transport sur glace.

Diagnostic:

l'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie puis un état comateux. Le diagnostic biologique comporte un abaissement du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, une élévation du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser d'urgence le malade.

Incidence:

en France, l'incidence apparente de l'acidose lactique chez les diabétiques traités par metformine est de un cas pour 40 000 années/malade.

Précautions d'emploi

L'utilisation de ce médicament ne dispense pas du régime hypoglucidique dans tous les cas, ou hypocalorique et hypoglucidique en cas de surpoids. Les contrôles biologiques habituels du diabète doivent être régulièrement pratiqués.

La créatinine sérique doit être mesurée avant l'établissement du traitement (créatininémie normale < 135 μmol/l chez l'homme et < 110 μmol/l chez la femme) et ensuite régulièrement surveillée:

une fois par an chez les sujets à fonction rénale normale,

deux à quatre fois par an lorsque la créatininémie est à la limite supérieure de normalité, particulièrement chez les sujets âgés pour lesquels cette limite est abaissée.

Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique, il convient d'utiliser la metformine sous couvert d'un contrôle régulier de la créatininémie.

Une élévation de la créatininémie, par exemple au début d'un traitement diurétique antihypertenseur, impose la prudence.

En cas de radiographie avec produits de contraste IV iodés (urographie intraveineuse, angiographie...), le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant l'exploration pour n'être réinstauré que 2 jours après l'examen radiologique afin d'éviter la survenue d'une acidose lactique.

En cas d'intervention chirurgicale ou d'autres causes de décompensation du diabète, la mise à l'insuline doit être envisagée.

Certains produits hyperglycémiants (corticoïdes, diurétiques thiazidiques, contraceptifs oraux, danazol...) sont susceptibles de modifier l'évolution du diabète et de nécessiter soit une augmentation des doses, soit l'association à des sulfamides hypoglycémiants, soit une mise à l'insuline.

La metformine utilisée seule n'entraîne jamais d'hypoglycémie; toutefois il faut se méfier des potentialisations d'action en cas d'administration du produit en association avec l'insuline ou les sulfamides hypoglycémiants.