Résumé des caractéristiques du médicament - MEKOLL

Traitement du diabète de type 2, en particulier chez le patient avec surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

Chez l'adulte, le chlorhydrate de metformine peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline

Chez l'enfant à partir de l'âge de 10 ans, le chlorhydrate de metformine peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire .

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.

La metformine agit probablement par l'intermédiaire de trois mécanismes:

1) en réduisant la production hépatique de glucose par l'inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse;

2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, favorisant ainsi la captation et l'utilisation périphérique du glucose;

3) en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT) actuellement connus.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme: La metformine réduit le cholestérol total et le LDL cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides.

Absorption

Après une administration par voie orale de metformine, le T_max est atteint en 2 h ½. La biodisponibilité absolue d'un comprimé pelliculé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain.

Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l'absorption du chlorhydrate de metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (C_max) n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales.

L'absorption d'aliments diminue l'étendue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg de chlorhydrate de metformine, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe) et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La significativité clinique de ces constatations reste inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (V_d) moyen est compris entre 63 et 276 l.

Métabolisme

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

Elimination

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Enfants et adolescents

Etude de toxicité dose unique: Après l'administration de doses uniques de chlorhydrate de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique observé chez l'enfant était similaire au profil observé chez l'adulte sain. Etude de toxicité dose répétées: Les données se limitent à une seule étude. Après l'administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours chez des patients pédiatriques, le pic de concentration plasmatique (C_max) et l'exposition systémique (AUC_0-t) ont été réduites approximativement de 33 % et 40 %, respectivement comparé aux adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Les posologies étant adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, la pertinence clinique de ces résultats est limitée.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par la metformine.

La fréquence est définie de la manière suivante:

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système nerveux :

Fréquent: perturbation du goût.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent: troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare: réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très rare:

- Acidose lactique .

- Diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec réduction des taux sériques lors d'un traitement de longue durée par la metformine. Il est recommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente une anémie mégaloblastique.

Affections hépatobiliaires :

Très rare: cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l'arrêt du traitement par la metformine

Enfants et adolescents

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les études cliniques contrôlées menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité.

Hypersensibilité au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients.

Diabète acidocétosique, précoma diabétique.

Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min).

Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que:

déhydratation,

infection sévère,

choc,

administration intravasculaire de produits de contraste iodés .

Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telles que:

insuffisance cardiaque ou respiratoire,

infarctus du myocarde récent,

choc.

Insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

Allaitement.

Grossesse

Utilisation au cours de la grossesse

Aucune donnée épidémiologique pertinente n'est disponible actuellement. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal .

Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par le chlorhydrate de metformine. En revanche, l'insuline doit être utilisée pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin de minimiser les risques de malformations fœtales induites par des glycémies anormales.

Utilisation en cours d'allaitement

La metformine est contre-indiquée pendant l'allaitement .

La metformine est excrétée dans le lait maternel des rates. Des données similaires ne sont pas disponibles chez la femme. Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou du traitement par metformine, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de metformine atteignant 85 g, bien qu'une acidose lactique soit apparue dans de telles conditions. Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent entraîner une acidose lactique L'acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.

Associations déconseillées

+ Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque supérieur d'acidose lactique, en particulier en cas de:

jeûne ou de dénutrition;

insuffisance hépatique.

Il faut donc éviter la consommation d'alcool et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Produits de contraste iodés

L'injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut éventuellement entraîner une insuffisance rénale, résultant en une accumulation de metformine et un risque supérieur d'acidose lactique. Le chlorhydrate de metformine doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.

+ Les glucocorticoïdes (par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2 et les diurétiques

Ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début d'un traitement par ces médicaments. Une adaptation de la posologie de la metformine peut s'avérer nécessaire.

+ Les IEC

Peuvent entraîner une baisse de la glycémie. C'est pourquoi une adaptation de la posologie de la metformine peut s'avérer nécessaire au cours du traitement et après ajout ou arrêt de l'autre médicament.

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement précoce), qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.

Diagnostic:

L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates / pyruvates. Si une acidose métabolique est suspectée, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le patient d'urgence .

Fonction rénale:

La metformine étant éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement.

au moins une fois par an chez les patients avec fonction rénale normale,

au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les patients âgés.

Chez le patient âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un anti-inflammatoire non-stéroïdien.

Administration de produits de contraste iodés:

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, la metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.

Intervention chirurgicale:

Le chlorhydrate de metformine doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement ne doit pas être repris avant un délai de 48 heures après l'intervention ou le rétablissement de l'alimentation orale et uniquement si une fonction rénale normale a été établie.

Enfants et adolescents:

Le diagnostic de diabète de type 2 doit être confirmé avant l'initiation du traitement par metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a été découvert au cours d'études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme n'est disponible sur ces points spécifiques.

C'est pourquoi une surveillance attentive de ces paramètres est recommandée chez les enfants traités par metformine, plus particulièrement chez les enfants pré-pubères.

Enfants âgés de 10 à 12 ans:

Seuls 15 patients âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées conduites chez l'enfant et l'adolescent. Bien que l'efficacité et la sécurité de la metformine chez ces enfants n'ait pas différé de l'efficacité et de la sécurité chez les adolescents, une prudence particulière est recommandée lorsque le produit est prescrit à des enfants âgés de 10 à 12 ans.

Autres précautions:

Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime hypocalorique.

Les analyses biologiques recommandées pour le monitorage du diabète doivent être effectuées régulièrement.

La metformine administrée seule ne provoque jamais d'hypoglycémie. Cependant, des précautions doivent être observées lorsqu'elle est utilisée en association avec l'insuline ou les sulfamides hypoglycémiants.