Résumé des caractéristiques du médicament - GOPTEN

Hypertension artérielle.

Post-infarctus du myocarde: prévention secondaire après infarctus du myocarde, chez les patients avec dysfonction ventriculaire gauche (correspondant à une fraction d'éjection < 35 %) avec ou sans signes d'insuffisance cardiaque, se traduisant par :

réduction de la mortalité totale,

réduction de l'évolution vers l'insuffisance sévère ou réfractaire.

Le trandolapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il en résulte:

une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétro-contrôle négatif,

une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du trandolapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le trandolapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le trandolaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Le trandolapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en decubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1^ère heure et se maintient au moins pendant 24 heures, sans modification du rythme circadien de la pression artérielle.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 3 semaines à 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Caractéristiques dans le post-infarctus (étude TRACE)

Chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et présentant une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ≤ 35%) en présence ou non de symptômes d'insuffisance cardiaque, le trandolapril:

réduit la mortalité totale,

réduit la mortalité cardiovasculaire,

réduit la mortalité par mort subite,

réduit l'évolution vers l'insuffisance cardiaque sévère ou réfractaire.

Les effets bénéfiques du trandolapril ont été observés quel que soit l'âge, le sexe, la localisation et la gravité de l'infarctus, ainsi qu'en cas de traitement associé avec les thrombolytiques, l'Aspirine, les β bloquants, les inhibiteurs calciques, les dérivés nitrés, les anticoagulants, les diurétiques ou la digoxine.

Par voie orale, le trandolapril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente 40 à 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en trandolaprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La quantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la prise d'aliments. Le pic de concentrations plasmatiques du trandolaprilate est atteint en 4 à 6 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 80 %.

Il se fixe avec une forte affinité et de façon saturable sur l'enzyme de conversion. La majeure partie du trandolaprilate circulant est par ailleurs fixée à l'albumine de façon non saturable.

Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours en moyenne chez l'hypertendu ou chez l'insuffisant cardiaque. La demi-vie effective d'accumulation du trandolaprilate est comprise entre 16 et 24 heures.

Le trandolaprilate éliminé dans les urines sous forme inchangée représente 10 à 15 % de la dose administrée.

Après administration orale de produit marqué chez l'homme, 33% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dans les fèces.

Chez l'insuffisant rénal, la clairance rénale du trandolaprilate est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques de trandolaprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min.

Chez le cirrhotique, la cinétique du trandolapril ne nécessite pas d'ajustement posologique particulier.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.

Au plan clinique

Ont été retrouvés :

céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, malaise,

hypotension, orthostatique ou non ,

prurit, rash,

nausées, dysgueusie.

toux .

Exceptionnellement: angio-œdème (œdème de Quincke) .

Au plan biologique

Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale.

En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie.

Hyperkaliémie, habituellement transitoire.

Une anémie a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

Hypersensibilité au trandolapril.

Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Grossesse (2^ème et 3^ème trimestre).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de:

Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique.

Associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, l'estramustine et le lithium

Hyperkaliémie.

Grossesse (1^er trimestre)

Allaitement

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais une fœtotoxicité sur plusieurs espèces.

En clinique :

il n'y a pas d'étude épidémiologique disponible,

des observations isolées de grossesses exposées au premier trimestre sont a priori rassurantes sur le plan malformatif,

l'administration pendant le 2ème et le 3ème trimestre, et notamment si elle se poursuit jusqu'à l'accouchement, expose à un risque d'atteinte rénale pouvant entraîner :

une diminution de la fonction rénale fœtale avec éventuellement oligoamnios,

une insuffisance rénale néonatale, avec hypotension et hyperkaliémie, voire une anurie (réversible ou non),

quelques rares cas d'anomalies de la voûte crânienne ont été rapportés avec la prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion tout au long de la grossesse.

En conséquence :

Le risque malformatif, s'il existe, est vraisemblablement faible. La découverte fortuite d'une grossesse en cours de traitement ne justifie pas une interruption de celle-ci. Néanmoins, la voûte crânienne sera surveillée par échographie.

En revanche, la découverte d'une grossesse sous inhibiteur de l'enzyme de conversion impose de modifier le traitement et ce, pendant toute la grossesse.

Au 2^ème et au 3^ème trimestre, la prescription d'un IEC est contre-indiquée.

Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, l'administration de ce médicament est déconseillée chez la femme qui allaite.

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

La dose maximale administrée au cours des essais a été de 16 mg. Il n'y a pas eu de manifestation d'intolérance.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en decubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.

Le trandolaprilate, forme active du trandolapril, est de surcroît dialysable.

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium: seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémants).

Association déconseillée sauf s'il existe une hypokaliémie

+ Potassium (sels)

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Association déconseillée sauf s'il existe une hypokaliémie

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-oedème).

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) ≥ 3g/j.

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou deshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Diurétiques épargneurs de potassium: seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

Pour en moyenne 25 mg de spironolactone tous les 2 jours.

Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque classes III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection inférieure à 35% et préalablement traitée par l'association IEC + diurétique de l'anse: risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée pré-existante.

Dans l'hypertention artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chez les hémodialysés), il faut:

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement,

soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

Décrit pour le captopril, l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Alpha-bloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine.

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majorée.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes)

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Mises en garde spéciales

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés:

à doses élevées,

chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Angio-œdème (œdème de Quincke)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, trandolapril inclus.

Dans de tels cas, le trandolapril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients .

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Précautions d'emploi

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Enfant

L'efficacité et la tolérance du trandolapril chez l'enfant n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc …)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, de cirrhose œdémato-ascitique ou d'insuffisance cardiaque congestive.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

L'hypotension artérielle peut comporter un risque particulier chez les sujets ayant une insuffisance coronaire ou une insuffisance circulatoire cérébrale.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement . La dose de départ est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min), le traitement est initié par une posologie initiale faible, puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponse thérapeutique.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine .

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.

Ne pas interrompre brutalement un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne: l'inhibiteur de l'enzyme de conversion sera ajouté dans un premier temps au bêta-bloquant.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation.

Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculiare dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le trandolapril.