Résumé des caractéristiques du médicament - HYDROXYCARBAMIDE

Traitement d'attaque: 30 à 50 mg/kg/24 heures. Traitement d'entretien: 15 à 50 mg/kg/24 heures. 5 à 15 mg/kg/24 heures. Traitement d'attaque: 15 à 30 mg/kg/24 heures. Traitement d'entretien: 10 à 20 mg/kg/24 heures. Traitement d'attaque: 15 à 20 mg/kg/24 heures. Traitement d'entretien: 10 mg/kg/24 heures.

Ce médicament est indiqué pour traiter les patients atteints de:

leucémie myéloïde chronique (LMC), en phase chronique ou en phase de progression de la pathologie.

thrombocythémie essentielle ou polyglobulie primitive avec un risque élevé de complications thrombo-emboliques.

Le mécanisme d'action de l'hydroxycarbamide n'est pas complètement connu. Elle inhibe la synthèse de l'ADN sans altérer la synthèse de l'ARN. Son action est rapide et s'exerce essentiellement sur la moelle osseuse. Elle inhibe d'abord la granulopoïèse puis la thrombocytopoïèse et en dernier lieu, l'érythropoïèse.

Ces effets sont rapidement réversibles après l'interruption du traitement ce qui impose dans la plupart des cas, un traitement d'entretien continu à des doses déterminées par l'évolution de l'hémogramme.

L'hydroxycarbamide exerce aussi une action radiosensibilisante.

On ne dispose que d'informations limitées sur la pharmacocinétique.

L'hydroxycarbamide est bien absorbée et la biodisponibilité orale est complète. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d'environ 0,5 à 2 heures. L'hydroxycarbamide est partiellement éliminée par voie rénale. La contribution de cette voie d'élimination à l'élimination complète de l'hydroxycarbamide n'est pas clairement établie, les fractions d'une dose donnée récupérées dans l'urine variant de 9 à 95 %. Le métabolisme de l'hydroxycarbamide n'a pas fait l'objet d'études approfondies chez l'homme.

L'hydroxycarbamide traverse la barrière hémato-encéphalique.

La dépression médullaire est la toxicité dose-limitante de l'hydroxycarbamide. Les effets secondaires gastro-intestinaux sont fréquents, mais exigent rarement une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement.

L'évaluation des effets indésirables s'appuie sur les données de fréquence ci-dessous:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (< 1/10 000, inconnu, ne peut être estimé à partie des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: Dépression médullaire, leucopénie, mégaloblastose.

Peu fréquent: Thrombocytopénie, anémie.

Une mégaloblastose ne répondant pas au traitement par l'acide folique ou la vitamine B12 peut survenir pendant le traitement par l'hydroxycarbamide.

La suppression médullaire se résorbe cependant à l'arrêt du traitement.

Chez les patients recevant un traitement au long cours par l'hydroxycarbamide pour des troubles myéloprolifératifs tels qu'une polyglobulie primitive ou une thrombocythémie, une leucémie secondaire peut se développer. A l'heure actuelle, on ignore dans quelle mesure cette pathologie est due à la pathologie sous-jacente ou au traitement par l'hydroxycarbamide.

L'hydroxycarbamide peut réduire la clairance plasmatique et l'utilisation de fer dans les hématies. Il ne semble toutefois pas influer sur le temps de survie des hématies.

Affections du système nerveux

Rare: Rares cas de perturbations neurologiques, notamment céphalées, vertiges, désorientation, hallucinations, convulsions.

Des doses importantes peuvent entraîner une somnolence modérée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: Réactions pulmonaires aiguës, consistant en infiltrats pulmonaires diffus, fièvre et dyspnée, alvéolite allergique.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Diarrhée, constipation.

Peu fréquent: Nausée, vomissements, anorexie, stomatite.

Le stress gastrique sévère (nausée, vomissements, anorexie) provoqué par l'association de l'hydroxycarbamide avec la radiothérapie peut ordinairement être contrôlé en interrompant le traitement par l'hydroxycarbamide.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: Altération transitoire de la fonction tubulaire rénale, avec élévation de l'uricémie, de l'urémie et de la créatininémie.

Rare: Dysurie.

Très rare: Insuffisance rénale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: Rash maculopapuleux, érythème facial, érythème des extrémités.

Rare: Alopécie.

Très rare: Lésions cutanées à type de dermatomyosite, hyperpigmentation ou atrophie de la peau et des ongles, ulcères cutanés (notamment au niveau des jambes), prurit, kératose actinique, cancer de la peau (carcinome épidermoïde, carcinome basocellulaire), papules violettes, desquamation

L'hydroxycarbamide peut aggraver l'inflammation des muqueuses provoquée par une exposition aux radiations. Ceci peut provoquer une réactivation de l'érythème et de l'hyperpigmentation dans des tissus irradiés auparavant. Erythème, atrophie de la peau et des ongles, desquamation, papules violettes, alopécie modifications cutanées à type de dermatomyosite, kératose actinique, cancer de la peau (carcinome épidermoïde, carcinome basocellulaire), ulcères cutanés (notamment au niveau des jambes), prurit et hyperpigmentation de la peau et des ongles, ont tous été observés dans certains cas isolés après plusieurs années de traitement d'entretien au long cours avec l'hydroxycarbamide.

Des cas de lésions à type de vascularites cutanées, incluant des ulcères et une gangrène, sont survenus chez des patients présentant un syndrome myéloprolifératif lors du traitement par l'hydroxycarbamide. Le risque de survenue de ce type de lésion est accru chez les patients recevant ou ayant reçu un traitement par interféron.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare: Syndrome de lyse tumorale.

Troubles généraux

Peu fréquent: Fièvre médicamenteuse, frissons, malaise.

Rare: Réactions d'hypersensibilité.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent: Elévation des enzymes hépatiques, de la bilirubine.

HYDROXYCARBAMIDE SANDOZ 500 mg, gélule est contre-indiqué chez les patients présentant une dépression médullaire sévère, une leucopénie (< 2.5 x 10⁹ leucocytes/l), une thrombopénie (< 100 x 10⁹ plaquettes/l) ou une anémie sévère.

HYDROXYCARBAMIDE SANDOZ 500 mg, gélule est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'hydroxycarbamide ou à l'un des excipients. Si une réaction d'hypersensibilité à Hydroxycarbamide SANDOZ 500 mg, gélule se manifeste, le traitement sera interrompu.

Fertilité

De rares cas d'azoospermie ou d'oligospermie ont été observés chez les hommes. Les patients masculins doivent être informés de la possibilité de recourir à la conservation de sperme avant le début du traitement.

L'hydroxycarbamide peut être génotoxique. Par conséquent, si une patiente souhaite commencer une grossesse après un traitement avec l'hydroxycarbamide, il est recommandé d'avoir recours à une consultation spécialisée. Il est recommandé aux hommes sous traitement d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins un an après la fin du traitement.

Grossesse Chez l'homme, d'après une analyse rétrospective menée sur une cohorte de 123 patients adultes recevant de l'hydroxycarbamide, vingt-trois grossesses ont été rapportées chez 15 femmes recevant directement le traitement et chez 3 autres, partenaires d'hommes traités par l'hydroxycarbamide. La plupart d'entre elles (61 %) ont eu une issue normale, avec une naissance normale et à terme. Dans les autres cas où l'évolution était connue, la grossesse a été interrompue, soit volontairement, soit sur avis médical. Les données limitées dont on dispose sur les grossesses exposées au produit n'indiquent donc pas d'effets indésirables sur la grossesse ni sur la santé du fœtus/du nouveau-né.

Néanmoins, étant donné le caractère limité des informations disponibles, l'hydroxycarbamide ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué de manière individuelle, en tenant compte des autres options thérapeutiques.

Les femmes susceptibles de procréer doivent prendre des mesures contraceptives appropriées pendant le traitement par l'hydroxycarbamide.

Si une grossesse se produit tout de même pendant le traitement, il convient d'utiliser la possibilité de recourir à une consultation spécialisée; un suivi attentif comprenant les examens cliniques et ultrasonographiques adéquats doit être envisagé.

Allaitement

Du fait du passage de l'hydroxycarbamide dans le lait maternel, l'allaitement doit être arrêté durant e l traitement.

Des cas de toxicité aiguë cutanéomuqueuse ont été rapportés chez des patients recevant de l'hydroxycarbamide à des posologies plusieurs fois supérieures aux posologies thérapeutiques. Ils comportent: douleur, érythème violacé, œdème des paumes de mains et des plantes de pieds suivis par une desquamation des mains et des pieds, une sévère hyperpigmentation cutanée généralisée et une stomatite aiguë sévère.

Le traitement immédiat consiste en un lavage gastrique suivi par des mesures de soutien et une surveillance du système hématopoïétique.

L'hydroxycarbamide sera administré avec précaution chez les patients traités auparavant ou simultanément avec un autre antinéoplasique ou par radiothérapie, car les effets secondaires peuvent être plus fréquents et plus graves que ceux rapportés avec l'hydroxycarbamide seul ou avec d'autres antinéoplasiques ou une radiothérapie seuls. Ces effets sont notamment une dépression médullaire, une irritation gastrique et une mucite.

L'exacerbation d'un érythème causé par une radiothérapie antérieure ou simultanée peut se produire.

Des études in vitro ont démontré que l'hydroxycarbamide était susceptible d'augmenter la cytotoxicité de la cytarabine et celle des fluoropyrimidines. On ne sait pas précisément si cette interaction conduit au plan clinique à une addition des toxicités, ni si elle nécessite un ajustement posologique.

Des cas de pancréatite et d'atteintes hépatiques, parfois d'issue fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, ont été rapportés en cas d'association de l'hydroxycarbamide avec des antirétroviraux (analogues nucléosidiques). L'association de HYDROXYCARBAMIDE SANDOZ 500 mg, gélule avec des analogues nucléosidiques n'est donc pas recommandée.

Le risque de survenue de vascularites cutanées est accru chez les patients recevant ou ayant reçu un traitement par interféron. Etant donné que les ulcères liés à une vascularite cutanée rapportés chez les patients atteints de troubles myéloprolifératifs présentent un tableau clinique potentiellement grave, le traitement par l'hydroxycarbamide sera interrompu en cas d'apparition d'ulcérations vasculitiques cutanées, et un traitement alternatif avec d'autres médicaments cytoréducteurs sera mis en place.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune:

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

Vaccins vivants atténués (hormis fièvre jaune):

Risque de maladie systémique, potentiellement fatale. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine, Tacrolimus:

Immunosuppression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

L'hydroxycarbamide peut provoquer une dépression médullaire accompagnée d'une leucopénie, qui en est le premier et le plus fréquent symptôme. Les cas de thrombopénie et d'anémie sont moins fréquents et surviennent rarement sans une leucopénie préalable.

Un bilan sanguin complet, comprenant notamment une détermination du taux d'hémoglobine du patient, une numération leucocytaire complète et une numération plaquettaire, doit être effectué régulièrement, même après établissement de la dose optimale individuelle. L'intervalle entre les contrôles sera établi individuellement, mais la norme est d'une fois par semaine.

En cas d'anémie avant ou pendant le traitement, on pourra transfuser des hématies si nécessaire.

Une érythropoïèse mégaloblastique auto-limitante est fréquemment observée en début de traitement par l'hydroxycarbamide. Les changements morphologiques sont semblables au tableau de l'anémie pernicieuse, mais ne sont pas liés à un déficit en vitamine B12 ou en acide folique.

Durant le traitement avec HYDROXYCARBAMIDE SANDOZ 500 mg, gélule, un suivi régulier des numérations sanguines doit être réalisé, ainsi qu'une surveillance des fonctions hépatique et rénale. On ne dispose que d'une expérience limitée avec les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques. Par conséquent, une prudence particulière s'impose lors du traitement de ces patients, notamment en début de traitement.

Les patients doivent recevoir pour consigne de boire abondamment.

Chez les patients recevant un traitement au long cours par l'hydroxycarbamide pour des troubles myéloprolifératifs tels qu'une polyglobulie primitive ou une thrombocythémie, une leucémie secondaire peut se développer. A l'heure actuelle, on ignore dans quelle mesure cette pathologie est due au trouble sous-jacent ou au traitement par l'hydroxycarbamide.

Il est recommandé aux patients de faire surveiller toute modification dermatologique survenant pendant le traitement par l'hydroxycarbamide, car des cas isolés de carcinome épidermoïde ont été rapportés.

L'hydroxycarbamide peut induire des ulcères douloureux de la jambe, qui sont en règle générale difficiles à traiter et requièrent donc l'arrêt du traitement. L'arrêt de l'administration d'hydroxycarbamide permet en général la résorption progressive de ces ulcères en quelques semaines.

Des lésions à type de vascularites cutanées, incluant des ulcères et une gangrène, sont survenues chez des patients présentant un syndrome myéloprolifératif lors du traitement par hydroxycarbamide. Ces lésions ont été le plus souvent rapportées chez des patients recevant ou ayant reçu un traitement par interféron. La localisation digitale de ces ulcérations vasculitiques et le comportement clinique évolutif de l'atteinte vasculitique périphérique, menant à un infarctus digital ou à une gangrène étaient clairement différents de ceux des ulcères cutanés typiques généralement décrits avec l'hydroxycarbamide. Etant donné que les ulcères liés à une vascularite cutanée rapportés chez les patients atteints de troubles myéloprolifératifs présentent un tableau clinique potentiellement sévère, le traitement par l'hydroxycarbamide sera interrompu en cas d'apparition d'ulcérations vasculitiques cutanées, et un traitement alternatif avec d'autres médicaments cytoréducteurs sera mis en place selon les indications.

L'hydroxycarbamide sera administré avec précaution chez les patients traités auparavant ou simultanément avec un autre antinéoplasique ou par radiothérapie, car les effets secondaires peuvent être plus fréquents et plus graves que ceux rapportés avec l'hydroxycarbamide seul ou avec d'autres antinéoplasiques ou une radiothérapie seuls. Ces effets sont notamment une dépression médullaire, une irritation gastrique et une mucite.

L'exacerbation d'un érythème causé par une irradiation antérieure ou simultanée peut survenir.

La possibilité d'une augmentation de l'uricémie, provoquant la survenue de goutte ou, dans le pire des cas, d'une néphropathie uricémique, doit être envisagée chez les patients traités par l'hydroxycarbamide, notamment en association avec d'autres cytotoxiques. Il est par conséquent essentiel de surveiller régulièrement les taux d'acide urique et de maintenir une absorption de liquides importante.

Mesures contraceptives

L'hydroxycarbamide peut être génotoxique. Il est par conséquent recommandé aux hommes sous traitement de ne pas procréer et d'utiliser des mesures contraceptives sans risque pendant le traitement et pendant au moins un an après la fin du traitement. Les patients doivent être informés de la possibilité de recourir à la conservation de sperme avant le début du traitement.