Résumé des caractéristiques du médicament - IBUPROFENE

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire de l'ibuprofène, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'adulte (plus de 15 ans), au:

Traitement symptomatique au long cours:

des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés tels que le syndrome de Fiessinger Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique,

de certaines arthroses invalidantes et douloureuses;

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des:

rhumatismes abarticulaires tels que péri-arthrites scapulo-humérales, tendinites, bursites,

arthroses,

arthrites microcristallines,

lombalgies,

radiculalgies,

affections aiguës post-traumatiques bénignes de l'appareil locomoteur;

Dysménorrhées après recherche étiologique;

Traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légère à modérée et/ou des états fébriles.

Mécanisme d'action

L'ibuprofène appartient à la famille des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Il contient de l'acide 2-(4-isobutylphényl) propanoïque, un dérivé de l'acide propionique. L'ibuprofène a des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. L'effet anti-inflammatoire est comparable à celui de l'acide acétylsalicylique et de l'indométacine. L'effet pharmacologique de l'ibuprofène est probablement lié à sa capacité d'inhiber la synthèse des prostaglandines. L'ibuprofène allonge le temps de saignement par le biais de l'inhibition réversible de l'agrégation plaquettaire.

Absorption

L'ibuprofène est rapidement absorbé dans les voies gastro-intestinales, et sa biodisponibilité est de 80 à 90 %. Les concentrations sériques maximales sont atteintes une à deux heures après l'administration. S'il est administré au cours d'un repas, les concentrations sériques maximales sont plus faibles et sont atteintes plus lentement que lorsqu''il est pris à jeun. La nourriture n'a pas d'effet marqué sur la biodisponibilité totale.

Distribution

L'ibuprofène se lie de façon importante aux protéines plasmatiques (99 %). Chez l'adulte, l'ibuprofène a un faible volume de distribution, d'environ 0,12 à 0,2 L/kg.

Biotransformation

L'ibuprofène est rapidement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450, essentiellement par l'isoenzyme CYP2C9, en deux métabolites inactifs primaires, le 2-hydroxy-ibuprofène et le 3-carboxy-ibuprofène. Après ingestion du médicament par voie orale, un peu moins de 90 % d'une dose orale d'ibuprofène est retrouvée dans les urines sous forme de métabolites oxydatifs et de leurs glucuroconjugués. Très peu d'ibuprofène est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Élimination

L'excrétion rénale est à la fois rapide et complète. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures. L'excrétion de l'ibuprofène est pratiquement complète 24 heures après administration de la dernière dose.

Populations particulières

Sujets âgés

À condition qu'il n'y ait pas d'insuffisance rénale, on n'observe que de légères différences, non significatives sur le plan clinique entre les sujets jeunes et les sujets âgés pour ce qui est du profil pharmacocinétique et de l'excrétion urinaire de l'ibuprofène.

Population pédiatrique

L'exposition systémique à l'ibuprofène après administration d'une dose thérapeutique ajustée en fonction du poids (5 mg/kg à 10 mg/kg) chez les enfants âgés de 1 an ou plus semble être semblable à celle observée chez l'adulte.

Chez les enfants âgés de 3 mois à 2,5 ans, le volume de distribution (L/kg) et la clairance semblent être plus importants que chez les enfants âgés de plus de 2,5 ans à 12 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, une augmentation du (S)-ibuprofène non lié, des valeurs de l'ASC pour l'ibuprofène et du rapport des ASC des énantiomères (S/R) a été rapportée comparativement à ce qui est observé chez des sujets sains.

Chez des patients dialysés atteints d'insuffisance rénale terminale, la fraction libre moyenne d'ibuprofène était d'environ 3 %, comparativement à 1 % environ chez des volontaires sains. Une insuffisance rénale sévère peut entraîner une accumulation de métabolites de l'ibuprofène. La signification de cet effet n'est pas connue. Les métabolites peuvent être éliminés par hémodialyse

Insuffisance hépatique

Une maladie hépatique provoquée par l'alcool avec insuffisance hépatique légère à modérée ne modifie pas de façon substantielle les paramètres pharmacocinétiques.

Chez des patients cirrhotiques atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score 6-10 de Child Pugh) traités par de l'ibuprofène racémique, un allongement moyen d'un facteur 2 de la demi-vie a été observé, et le rapport des ASC des énantiomères (S/R) était significativement plus faible comparativement à celui observé chez des témoins en bonne santé, ce qui suggère une altération de l'inversion métabolique du (R)-ibuprofène en (S)-énantiomère actif .

Affections gastro-intestinales

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé . Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, méléna, hématémèse, stomatite ulcérative et exacerbation de colite et de maladie de Crohn ont été rapportés à la suite de l'administration d'ibuprofène. Des cas de gastrite ont été observés moins fréquemment. Le patient doit être prévenu d'arrêter le traitement et de consulter un médecin immédiatement en cas de douleur relativement intense dans le haut de l'abdomen, de méléna ou d'hématémèse.

Affections cardio-vasculaires

Des études cliniques suggèrent que l'utilisation d'ibuprofène, en particulier à dose élevée (2 400 mg/jour), peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels tels qu'infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral .

Des cas d'œdème, d'hypertension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés en association avec des traitements par AINS.

La liste des effets indésirables ci-dessous comprend tous les effets indésirables connus pouvant survenir lors d'un traitement par ibuprofène, y compris ceux consécutifs à un traitement à dose élevée de longue durée chez des patients souffrant de rhumatismes. Les fréquences mentionnées, qui vont au-delà de rapports très rares, font référence à l'utilisation à court terme de doses quotidiennes d'un maximum de 1 200 mg d'ibuprofène pour les formes administrées par voie orale et d'un maximum de 1 800 mg pour les suppositoires (= 6 sachets d'IBUPROFENE SANOFI-AVENTIS FRANCE 200 mg, suspension buvable en sachet édulcorée au maltitol liquide, dose quotidienne maximale pour les adultes et les enfants de plus de 12 ans).

Les fréquences suivantes sont prises comme point de référence lors de l'évaluation des effets indésirables :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1000, < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

En ce qui concerne les réactions indésirables au médicament suivantes, il faut prendre en considération le fait qu'elles sont essentiellement dépendantes de la dose et varient d'une personne à l'autre.

¹⁾ Infections et infestations : Très rarement, une exacerbation d'inflammations liées à une infection (par ex. développement d'une fasciite nécrosante) coïncidant avec l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens a été décrite. Cela peut être associé au mode d'action des médicaments anti­inflammatoires non stéroïdiens. Si des signes d'infection apparaissent ou s'aggravent pendant l'utilisation d'IBUPROFENE SANOFI-AVENTIS FRANCE 200 mg, suspension buvable en sachet édulcorée au maltitol liquide, il est donc recommandé au patient de consulter immédiatement un médecin. Il faudra déterminer si un traitement anti-infectieux ou antibiotique est nécessaire.

²⁾ Les patients ayant des troubles auto-immuns (LED, maladie mixte du tissu conjonctif) pourraient être plus susceptibles d'être affectés.

³⁾ Dans de tels cas, il faut recommander au patient d'arrêter immédiatement le médicament, d'éviter toute automédication avec des analgésiques ou des antipyrétiques et de consulter un médecin. La numération sanguine doit être vérifiée régulièrement en cas de traitement de longue durée.

⁴⁾ Dans ce cas, il faut prévenir le patient d'informer immédiatement un médecin et de ne plus prendre IBUPROFENE SANOFI-AVENTIS FRANCE 200 mg, suspension buvable en sachet édulcorée au maltitol liquide.

⁵⁾ Si l'un de ces symptômes survient, ce qui peut se produire même lors de la première utilisation, une prise en charge médicale urgente est nécessaire.

⁶⁾ Dans ce cas, il faut prévenir le patient d'informer le médecin immédiatement et d'arrêter l'ibuprofène.

⁷⁾ Peut entraîner une anémie dans des cas exceptionnels.

⁸⁾ En particulier lors de traitements de longue durée.

⁹⁾ Dans des cas exceptionnels, des infections cutanées sévères et des complications au niveau des tissus mous peuvent survenir pendant une infection par la varicelle (voir également « Infections et infestations »).

¹⁰⁾ La fonction rénale doit être régulièrement surveillée.

¹¹⁾ En particulier chez les patients présentant une hypertension artérielle ou une insuffisance rénale.

Ulcère gastrique ou duodénal actif ou antécédents d'ulcère/saignement gastro-intestinal récidivant (au moins deux épisodes d'ulcère ou de saignement clairement démontrable).

Insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance cardiaque sévère (Classe NYHA IV) ou coronaropathie.

Insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min).

Affections caractérisées par une augmentation de la tendance aux saignements.

Saignement ou perforation gastro-intestinal(e) en rapport avec un traitement antérieur par des AINS.

Le troisième trimestre de la grossesse .

En raison du risque de réactions croisées, l'ibuprofène ne doit pas être administré aux patients qui ont développé des réactions d'hypersensibilité, y compris des symptômes d'asthme, de rhinite ou d'urticaire après avoir pris de l'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS.

Chez les patients présentant une hémorragie cérébrovasculaire ou une autre hémorragie aiguë.

Hémopathies (par ex., diathèse hémorragique, trouble hématopoïétique).

Chez les patients souffrant d'une déshydratation sévère (induite par des vomissements, des diarrhées ou une prise hydrique insuffisante).

Colite ulcéreuse.

Grossesse

L'ibuprofène devrait être évité durant les 1er et 2ème trimestres de la grossesse. Durant le 3^ème trimestre, l'utilisation de l'ibuprofène est contre-indiquée.

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter défavorablement la grossesse et/ou le développement embryofoetal.

Aspect malformatif : 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis après l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.

Le risque absolu d'avoir une malformation cardiaque était augmenté de moins de 1 %, jusqu'à approximativement 1,5 %. Le risque est censé augmenter avec la dose et la durée du traitement.

Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a montré que cela entrainait une augmentation de la perte pré- et post-implantation et la létalité embryo-foetale. En outre, des incidences augmentées de malformations variées, incluant des malformations cardiovasculaires, ont été rapportées chez l'animal ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant l'organogénèse.

Pendant les 1er et 2ème trimestres de la grossesse, l'ibuprofène ne doit pas être donné à moins que clairement nécessaire. Si l'ibuprofène est utilisé chez la femme souhaitant concevoir un enfant, ou pendant le 1er et le 2ème trimestre de la grossesse, la dose devrait être gardée aussi faible et la durée de traitement aussi courte que possible.

Aspect foetotoxique et néonatal : 2ème et 3ème trimestres

Il s'agit d'une toxicité de classe concernant tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines.

L'administration pendant le 2ème et le 3ème trimestre entraine le risque :

D'exposer le fœtus à :

un risque d'atteinte cardiopulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire Constriction partielle ou complète in utero du canal artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

une atteinte fonctionnelle rénale :

D'exposer la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à :

Un risque d'allongement du temps de saignement pour la mère et l'enfant, un effet anti-agrégant qui peut se produire même à faibles doses.

Une inhibition des contractions utérines engendrant un travail différé ou prolongé.

En conséquence :

Jusqu'à 12 semaines d'aménorrhée : l'utilisation de IBUPROFENE ZYDUS 200 mg, comprimé enrobé ne doit être envisagée que si nécessaire.

Entre 12 et 24 semaines d'aménorrhée (entre le début de la diurèse foetale et 5 mois révolus) : une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) : toute prise même ponctuelle est contre-indiquée . Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, foetale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

Allaitement

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Fertilité

L'ibuprofène, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse des cyclo-oxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement. Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir un enfant .

Toxicité

Risque de symptômes aux doses >80–100 mg/kg. Aux doses >200 mg/kg, il existe un risque de symptômes sévères, avec des variations interindividuelles considérables. Une dose de 560 mg/kg chez un enfant de 15 mois a provoqué une intoxication sévère ; une dose de 3,2 g chez un enfant de 6 ans a provoqué une intoxication légère à modérée ; une dose de 2,8 à 4 g chez un enfant de 1 an ½ et une dose de 6 g chez un enfant de 6 ans ont provoqué une intoxication sévère, même après un lavage gastrique ; une dose de 8 g chez un adulte a donné lieu à une intoxication modérée, et une dose >20 g chez un adulte, à une intoxication très sévère. Une dose de 8 g administrée à un adolescent de 16 ans a provoqué une atteinte rénale, et une dose de 12 g associée à de l'alcool a provoqué une nécrose tubulaire aiguë chez un adolescent.

Symptômes

Chez la plupart des patients qui ont ingéré des quantités importantes d'ibuprofène, les symptômes se manifestent en 4 à 6 heures.

Les symptômes d'un surdosage concernent essentiellement le tractus gastro-intestinal ; il s'agit par ex. de nausées, de douleurs abdominales et de vomissements (potentiellement sanguinolents). Les effets sur le système nerveux central comprennent des céphalées, des acouphènes, une confusion mentale et un nystagmus. Aux doses élevées, une perte de conscience et des convulsions (surtout chez les enfants) peuvent se produire. Une toxicité cardiovasculaire, y compris une bradycardie, une tachycardie et une hypotension ont été rapportées. Une hypernatrémie, des effets rénaux et une hématurie peuvent se produire. En cas d'intoxication grave, une acidose métabolique peut survenir. En cas de surdosage important, une insuffisance rénale et des dommages hépatiques peuvent se produire. Une hypothermie et un SDRA ont occasionnellement été rapportés.

Traitement La prise en charge doit consister en un traitement symptomatique et des mesures de soutien le cas échéant. Dans l'heure suivant l'ingestion d'une quantité potentiellement toxique, envisager l'administration de charbon activé. Autrement, chez l'adulte, il convient d'envisager un lavage gastrique dans l'heure suivant l'ingestion d'une dose excessive engageant potentiellement le pronostic vital.

En cas de problèmes gastro-intestinaux, administrer des antiacides. En cas d'hypotension, administrer une solution intraveineuse et si nécessaire, un traitement inotrope. Assurer une diurèse adéquate. Corriger les déséquilibres acide-base et électrolytiques.

Il convient de surveiller les patients pendant au moins quatre heures après ingestion de quantités potentiellement toxiques.

Il convient d'éviter d'utiliser les associations suivantes avec IbuprofenE Accord

Le groupe dicoumarol : Les AINS peuvent accroître l'effet d'anticoagulants tels que la warfarine. Les études expérimentales montrent que l'ibuprofène potentialise les effets de la warfarine sur le temps de saignement. Les AINS et le groupe dicoumarol sont métabolisés par la même enzyme, le CYP2C9.

Antiplaquettaires : Les AINS ne doivent pas être associés à des agents antiplaquettaires tels que la ticlopidine en raison de l'inhibition additive de la fonction plaquettaire (voir ci-après).

Méthotrexate : Les AINS inhibent la sécrétion tubulaire du méthotrexate, ce qui peut conduire également à une interaction métabolique avec diminution de la clairance du méthotrexate. Il faut donc toujours éviter de prescrire des AINS en cas de traitement par des doses élevées de méthotrexate (voir ci-après).

Acide acétylsalicylique : L'administration concomitante d'ibuprofène et d'acide acétylsalicylique est généralement déconseillée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'effets indésirables.

Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène pourrait inhiber de façon compétitive l'effet de l'acide salicylique à faible dose sur l'agrégation plaquettaire lorsque ces deux médicaments sont administrés de façon concomitante. Bien qu'il y ait des incertitudes en ce qui concerne l'extrapolation de ces données à la situation clinique, la possibilité que l'utilisation régulière prolongée d'ibuprofène puisse réduire l'effet cardioprotecteur de l'acide acétylsalicylique ne peut pas être écartée. Il est improbable que l'ibuprofène ait un effet cliniquement pertinent lorsqu''il est utilisé occasionnellement .

Glycosides cardiaques : Les AINS peuvent aggraver une insuffisance cardiaque, réduire le taux de filtration glomérulaire et augmenter les taux de glycosides cardiaques (par ex. la digoxine)

Mifépristone : Une diminution de l'efficacité du médicament peut en théorie se produire en raison des propriétés antiprostaglandines des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), notamment l'acide acétylsalicylique. Les données limitées dont nous disposons indiquent que l'administration concomitante d'AINS le même jour que l'administration de prostaglandines n'a pas d'influence négative sur les effets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation cervicale ou la contractilité utérine et ne réduit pas l'efficacité clinique de l'interruption médicale de grossesse.

Sulfonylurées : Les AINS peuvent potentialiser les effets des médicaments de la famille des sulfonylurées. De rares cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des patients traités par des sulfonylurées et recevant de l'ibuprofène.

Zidovudine : Les données disponibles attestent d'une augmentation du risque d'hémarthroses et d'hématome chez les patients hémophiles VIH(+) qui reçoivent un traitement concomitant par zidovudine et ibuprofène.

Les associations suivantes avec IbuprofenE Accord peuvent nécessiter un ajustement posologique

Antihypertenseurs : Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agents antihypertenseurs.

Aminoglycosides : Les AINS peuvent réduire l'excrétion des aminoglycosides. Enfants : La prudence s'impose en cas de traitement concomitant par ibuprofène et aminoglycosides.

Lithium : L'ibuprofène réduit la clairance rénale du lithium, ce qui peut entraîner une augmentation des taux sériques de lithium. Cette association doit être évitée, sauf s'il est possible de vérifier fréquemment les taux sériques de lithium et de réduire éventuellement la dose de lithium.

Inhibiteurs de l'ECA et antagonistes de l'angiotensine-II :

Il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible, chez les patients insuffisants rénaux (par ex. chez les patients déshydratés et/ou les patients âgés) lorsqu''un traitement par inhibiteurs de l'ECA ou par antagonistes de l'angiotensine-II est administré en même temps que les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2. Cette association doit donc être administrée avec prudence aux patients insuffisants rénaux, en particulier les patients âgés. Les patients doivent être suffisamment hydratés et un contrôle de la fonction rénale doit être envisagé après l'instauration du traitement combiné et à intervalles réguliers pendant le traitement .

Bêta-bloquants : Les AINS neutralisent l'effet antihypertenseur des médicaments bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) :

Les ISRS et les AINS sont associés à un risque accru de saignement, par ex. au niveau du tractus gastro-intestinal. Ce risque est majoré en cas de traitement combiné. Le mécanisme en jeu fait probablement intervenir une diminution de la recapture de la sérotonine dans les plaquettes sanguines .

Cyclosporine : L'administration concomitante d'AINS et de cyclosporine serait susceptible d'augmenter le risque de néphrotoxicité due à la diminution de la synthèse des prostacyclines dans le rein. Il convient donc de surveiller attentivement la fonction rénale en cas de traitement combiné.

Captopril : Les études expérimentales indiquent que l'ibuprofène neutralise l'effet du captopril sur l'excrétion sodique.

Cholestyramine : L'administration concomitante d'ibuprofène et de cholestyramine retarde et réduit (de 25 %) l'absorption de l'ibuprofène. Ces médicaments doivent donc être administrés à un intervalle d'au moins 2 heures.

Thiazides, préparations apparentées aux thiazides et diurétiques de l'anse : Les AINS peuvent neutraliser l'effet diurétique du furosémide et du bumétanide, probablement par inhibition de la synthèse des prostaglandines. Ils peuvent également réduire l'effet antihypertenseur des thiazides.

Tacrolimus : L'administration concomitante d'AINS et de tacrolimus serait susceptible d'augmenter le risque de néphrotoxicité due à la diminution de la synthèse des prostacyclines dans le rein. Il convient donc de surveiller attentivement la fonction rénale en cas de traitement combiné.

Méthotrexate : Le risque d'une interaction potentielle entre un AINS et le méthotrexate doit également être pris en compte en cas de traitement à faible dose par le méthotrexate, particulièrement chez les patients insuffisants rénaux. La fonction rénale doit toujours être surveillée en cas de traitement combiné. La prudence s'impose si un AINS et le méthotrexate sont administrés dans une même période de 24 heures, car les taux plasmatiques de méthotrexate peuvent augmenter et donner lieu à une augmentation de la toxicité (voir ci-dessus).

Corticoïdes : Le traitement concomitant entraîne une augmentation du risque d'ulcération ou de saignement gastro-intestinal(e).

Médicaments antiplaquettaires : Augmentation du risque de saignement gastro-intestinal (voir ci-dessus).

Antibiotiques de la famille des quinolones : Les données tirées des études réalisées chez l'animal indiquent que les AINS peuvent augmenter le risque de convulsions associées aux antibiotiques de la famille des quinolones. Les patients qui prennent des AINS et des quinolones peuvent être exposés à un risque accru de convulsions.

Autres analgésiques et inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 : Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de deux AINS ou plus, y compris les inhibiteurs de Cox2, car cela peut augmenter le risque d'effets indésirables .

Extraits végétaux : Le ginkgo biloba peut potentialiser le risque de saignement avec les AINS.

Inhibiteurs de CYP2C9 : L'administration concomitante d'ibuprofène et d'inhibiteurs de CYP2C9 peut augmenter l'exposition à l'ibuprofène (substrat de CYP2C9). Lors d'une étude menée avec le voriconazole et le fluconazole (inhibiteurs de CYP2C9), l'exposition au S(+)-ibuprofène était augmentée d'environ 80 à 100 %. On devra envisager de réduire la dose d'ibuprofène en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de CYP2C9, en particulier si une dose élevée d'ibuprofène est administrée en association soit au voriconazole, soit au fluconazole.

Ritonavir : Il est susceptible d'entraîner une augmentation de la concentration des AINS.

Probénécide : Il ralentit l'excrétion des AINS, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Pémétrexed : Une interaction avec le pémétrexed entraîne une augmentation du risque de toxicité par suite de la diminution de la clairance rénale. Cette association doit être évitée chez les patients dont la fonction rénale est altérée et dont le taux de clairance de la créatinine est compris entre 45 et 80 ml/min. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, une précaution d'emploi s'appuyant sur les résultats des tests d'exploration de la fonction rénale est suffisante.

Les études d'interactions ont uniquement été effectuées chez l'adulte.

Précautions générales

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire pour contrôler les symptômes .

Comme les autres AINS, l'ibuprofène peut masquer les signes d'une infection.

Certains éléments laissent à penser que les médicaments qui inhibent la cyclo-oxygénase/la synthèse des prostaglandines peuvent entraîner une altération de la fertilité féminine de par un effet sur l'ovulation. Cet effet est réversible après arrêt du traitement.

IbuprofenE Accord contient du lactose monohydraté et ne doit pas être administré aux patients qui présentent des problèmes héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

L'utilisation prolongée de tout type d'analgésique pour des céphalées peut aggraver celles-ci. Si cette situation est avérée ou suspectée, il convient de consulter un médecin et d'arrêter le traitement. Le diagnostic de céphalée par surconsommation de médicaments (CSM) doit être suspecté chez les patients qui présentent des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause de) l'utilisation régulière de médicaments contre les maux de tête.

Effets cardiovasculaires

Il convient de mener une surveillance attentive et de prodiguer des conseils adéquats chez les patients ayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée étant donné qu'une rétention hydrique et des œdèmes ont été rapportés en association au traitement par AINS. Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agents antihypertenseurs .

Les études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, en particulier à dose élevée (2400 mg/jour) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Dans l'ensemble, les études épidémiologiques ne suggèrent pas que l'ibuprofène à faible dose (par ex.£ 1200 mg/jour) est associé à une augmentation du risque d'évènements thrombotiques artériels.

Chez les patients qui présentent une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-III), une cardiopathie ischémique établie, une artériopathie périphérique et/ou une pathologie cérébrovasculaire, le traitement par ibuprofène ne doit être instauré qu'après mûre réflexion, et les doses élevées (2400 mg/jour) doivent être évitées.

La prudence est également recommandée avant d'instaurer un traitement prolongé chez des patients qui présentent des facteurs de risque d'évènements cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme), en particulier s'il est nécessaire d'avoir recours à des doses élevées d'ibuprofène (2400 mg/jour).

Hémorragie, ulcération et perforation intestinales

Il existe un lien important entre la dose et les saignements gastro-intestinaux. L'administration concomitante d'ibuprofène et d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2) doit être évitée.

Les patients âgés sont exposés à un risque plus élevé de présenter des effets indésirables avec les AINS, en particulier une hémorragie et une perforation gastro-intestinales, qui peuvent être d'issue fatale.

Des cas potentiellement mortels d'hémorragie, d'ulcération et de perforation gastro-intestinales ont été rapportés en relation avec un traitement par tous les types d'AINS, et ces effets sont survenus à des moments quelconques du traitement, accompagnés ou non de symptômes précurseurs ou d'épisodes antérieurs d'évènements gastro-intestinaux sévères.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale est plus élevé aux doses plus fortes d'AINS chez les patients ayant des antécédents d'ulcère, en particulier si ces derniers étaient accompagnés de complications hémorragiques ou de perforation , ainsi que chez les sujets âgés. Chez les patients présentant les facteurs de risque mentionnés ci-dessus, le traitement doit être instauré à la dose la plus faible possible.

Il faudra indiquer aux patients ayant des antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux, en particulier les patients âgés, de rester attentifs à la survenue éventuelle de symptômes abdominaux inhabituels (en particulier, un saignement gastro-intestinal), surtout au début du traitement et, si ces symptômes se manifestent, de consulter un médecin.

La prudence s'impose chez les patients recevant un traitement concomitant par un médicament qui pourrait augmenter le risque d'ulcération ou de saignement, tel que les corticoïdes oraux, les anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou les médicaments antiplaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique .

Le traitement par ibuprofène doit être interrompu si le patient souffre d'un saignement ou d'une ulcération gastro-intestinal(e).

Les AINS doivent être administrés avec prudence aux patients ayant des antécédents de pathologie gastro-intestinale, par ex., la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, car ces affections pourraient s'en trouver aggravées

Effets rénaux

La prudence est de mise chez les patients déshydratés. Les enfants et les adolescents déshydratés sont exposés à un risque d'insuffisance rénale.

Comme avec les autres AINS, l'administration prolongée d'ibuprofène entraîne une nécrose papillaire et d'autres modifications pathologiques au niveau du rein. Une toxicité rénale a également été constatée chez des patients pour lesquels les prostaglandines rénales jouent un rôle compensateur dans le maintien de la circulation rénale normale. Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut provoquer une réduction dose-dépendante de la synthèse des prostaglandines et, consécutivement, du débit sanguin rénal, ce qui peut engendrer une insuffisance rénale. Les personnes les plus exposées à ce risque sont les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, les personnes âgées et les patients traités par des diurétiques ou par des inhibiteurs de l'ECA. L'arrêt du traitement par AINS est généralement suivi du retour à l'état antérieur au traitement.

En raison de ses effets sur la circulation sanguine rénale, l'ibuprofène peut provoquer une rétention hydrique, sodique et potassique chez des patients qui n'ont jamais soufferts de troubles rénaux. Ceci peut conduire à des œdèmes ou à une insuffisance cardiaque ou une hypertension chez les sujets prédisposés.

Généralement, l'utilisation régulière d'analgésiques, en particulier les associations de divers produits analgésiques, est susceptible de provoquer des lésions rénales permanentes, et d'exposer notamment les patients à un risque d'insuffisance rénale (néphropathie des analgésiques).

Effets hématologiques

L'ibuprofène peut inhiber l'agrégation plaquettaire, et entraîner un allongement du temps de saignement. Il est donc recommandé de surveiller attentivement les patients présentant des troubles de la coagulation ou traités par anticoagulants.

Troubles respiratoires

La prudence s'impose si l'ibuprofène est administré à des patients souffrant actuellement, ou ayant souffert dans le passé d'asthme bronchique, de rhinite chronique ou de maladie allergique, étant donné que des cas de bronchospasme, d'urticaire ou d'angio-œdème ont été signalés chez ces patients lors de la prise d'ibuprofène.

Effets dermatologiques

Des réactions cutanées sévères, dont certaines d'issue fatale, telles que la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées dans de très rares cas en relation avec l'utilisation des AINS . Le risque de survenue de telles réactions est le plus important au début du traitement, la majorité des cas se produisant au cours du premier mois. Le traitement par ibuprofène doit être interrompu aux premiers signes d'une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou d'autres signes d'hypersensibilité, et en cas d'apparition de troubles visuels ou de signes persistants d'un dysfonctionnement hépatique.

Lupus érythémateux systémique et connectivite mixte

Méningite aseptique

De rares cas de méningite aseptique ont été observés chez des patients traités par ibuprofène. Même si cela est probablement plus susceptible de se produire chez des patients souffrant de lupus érythémateux systémique et de connectivites liées à cette affection, des cas de méningite aseptique ont été rapportés chez des patients qui ne présentent pas de pathologie chronique sous-jacente.

Infections et infestations

Dans des cas exceptionnels, la varicelle peut être à l'origine de complications infectieuses graves de la peau et des tissus mous.

À ce jour, le rôle des AINS dans l'aggravation de ces infections ne peut pas être écarté. Il est donc conseillé d'éviter d'utiliser d'ibuprofène en cas de varicelle.

Réactions d'hypersensibilité

Les analgésiques, les antipyrétiques et les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité potentiellement graves, y compris des réactions anaphylactiques, même chez les sujets qui n'ont pas été préalablement exposés à ce type de médicament. Le risque d'une hypersensibilité après la prise d'ibuprofène semble être plus important chez les patients qui ont précédemment présenté une hypersensibilité à d'autres analgésiques, antipyrétiques, AINS et chez les patients présentant une hyperréactivité bronchique (asthme), souffrant de rhume des foins, de polypes nasaux ou d'une bronchopneumopathie chronique obstructive ou ayant présenté des épisodes antérieurs d'angio-œdème . Les réactions allergiques peuvent se manifester par des crises d'asthme (asthme analgésique), un œdème de Quincke ou de l'urticaire.

Des réactions d'hypersensibilité sévères (par ex. choc anaphylactique) ont été rapportées dans de rares cas. Le traitement par ibuprofène doit être immédiatement interrompu au premier signe d'une réaction d'hypersensibilité.

Altération de la fonction cardiaque, rénale et hépatique

L'utilisation des AINS pouvant entraîner une détérioration de la fonction rénale, la prudence s'impose chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique. Ce risque est encore plus grand chez les patients qui prennent régulièrement des associations de divers analgésiques. Il est recommandé d'utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible et de surveiller périodiquement les paramètres cliniques et biologiques, en particulier en cas de traitement prolongé, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique .

Céphalée par surconsommation de médicaments

L'utilisation prolongée de tout type d'analgésique pour des céphalées peut aggraver celles-ci. Si cette situation est avérée ou suspectée, il convient de consulter un médecin et d'arrêter le traitement. Le diagnostic de céphalée par surconsommation de médicaments (CSM) doit être suspecté chez les patients qui présentent des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause de) l'utilisation régulière de médicaments contre les maux de tête.

Le traitement doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent des problèmes gastro-intestinaux, un LES, des troubles hématologiques ou de la coagulation et chez les patients asthmatiques, et ces patients doivent être attentivement surveillés pendant le traitement par AINS, étant donné que ces problèmes de santé peuvent être aggravés par les AINS.