Résumé des caractéristiques du médicament - ICAZ

Traitement de l'hypertension artérielle.

L'isradipine est un puissant inhibiteur des canaux calciques de la famille des dihydropyridines, avec une action sélective sur les canaux calciques voltage dépendants (Type L ou action lente). L'isradipine a une plus grande affinité pour les canaux calciques au niveau des fibres musculaires lisses vasculaires comparativement aux fibres du myocarde. En conséquence, on obtient une vasodilatation artérielle, en particulier, au niveau du cœur, du cerveau et du muscle squelettique sans altérer les fonctions cardiaques. Cette vasodilatation périphérique conduit à la diminution de la pression artérielle.

Les expérimentations chez l'animal et chez l'homme montrent que l'isradipine exerce une faible action sédative sur l'automatisme du nœud sinoatrial, sans altération de la conduction atrioventriculaire ou la fonction contractile du myocarde. La tachycardie réflexe est donc modérée et n'entraîne pas de prolongation de l'espace PQ, même après un traitement par bêta-bloquant.

Le traitement par l'isradipine augmente légèrement le flux plasmatique rénal, le taux de filtration glomérulaire et la fraction de filtration pendant les 3 à 6 premiers mois de traitement. Ces modifications ne sont pas maintenues après un an de traitement mais la fonction rénale est préservée par rapport à des patients hypertendus non traités. Le traitement par l'isradipine entraîne un effet natriurétique et diurétique qui contribue initialement à l'effet antihypertenseur mais qui n'est pas maintenu à long terme.

Chez le patient hypertendu, une réduction dose-dépendante de la pression artérielle en position couchée, assise et debout est attendue dans les 2 à 3 heures qui suivent l'administration d'une gélule. En usage thérapeutique, l'isradipine assure 24 heures de contrôle de la pression artérielle avec une administration d'une gélule par jour. Une diminution significative de la pression artérielle est observée après une semaine de traitement, mais au moins 3 à 4 semaines sont nécessaires pour obtenir un effet maximal.

ICAZ, gélule est bien toléré à des doses allant de 20 à 22,5 mg par jour chez des patients hypertendus ou avec une angine de poitrine stable.

En raison de l'absence d'effet cliniquement important sur l'homéostasie du glucose, l'isradipine peut être administrée aux patients diabétiques.

L'effet antihypertenseur de l'isradipine est maintenu après 2 ans de traitement.

Absorption

Après 90 à 95% d'absorption par le tractus gastro-intestinal, ICAZ LP 5 mg, gélule subit un effet de premier passage hépatique important induisant une biodisponibilité comprise entre 16 et 18%. Pour des doses allant jusqu'à 20 mg, le pic de concentration plasmatique et l'AUC présentent une relation linéaire avec la dose.

Environ 50% de l'isradipine contenue dans ICAZ LP 5 mg, gélule sont absorbés dans les 10 heures et le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 5 à 7 heures après administration. Le pic de concentration plasmatique (C max) est de 1 ng/ml pour une dose unique d'ICAZ LP 5 mg, gélule et de 1,8 ng/ml à l'état d'équilibre.

L'ingestion d'une gélule avec l'alimentation entraîne une légère élévation du pic de concentration plasmatique et augmente la biodisponibilité d'ICAZ LP 5 mg, gélule d'environ 20%.

Distribution

L'isradipine est liée environ à 95% aux protéines plasmatiques et le volume apparent de distribution est de 283 l.

Biotransformation

L'isradipine est biotransformée de façon importante au niveau hépatique par désestérification et aromatisation du noyau dihydropyridine. Les métabolites de l'isradipine constituent les 95% de la dose de la molécule-mère. In vitro, aucun de ces métabolites ne contribue à l'effet cardiovasculaire de l'isradipine.

Élimination

La clairance totale de l'isradipine est de 43 l/heure. Son élimination est biphasique, avec une demi-vie de 8,4 heures. Environ 60 à 65% de la dose administrée est excrétée dans les urines et 25 à 30% dans les selles sous forme de métabolites.

Aucune molécule inchangée n'est détectée dans les urines.

Populations spéciales

Insuffisants rénaux :

Les résultats ont montré qu'il n'y avait pas de corrélation entre la fonction rénale et la biodisponibilité ; à la fois une augmentation et une diminution de la clairance de la créatinine et de la clairance systémique de l'isradipine ont été observées chez les patients présentant une fonction rénale altérée.

Sujets âgés et Insuffisants hépatiques :

La biodisponibilité a été rapportée comme plus élevée chez les personnes âgées et chez les patients ayant une fonction hépatique altérée, valeurs atteignant des augmentations jusqu'à 27%.

La plupart des effets indésirables observés dans les essais cliniques sont peu sévères, généralement dose dépendants et liés à l'activité vasodilatatrice de l'isradipine : sensations vertigineuses, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie, palpitations, œdème périphérique. Ces effets ont tendance à disparaître ou à diminuer au cours du traitement.

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques et les rapports des cas spontanés sont présentés ci-dessous selon la classification par organe.

Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de fréquence les effets indésirables : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rares (< 1/10 000).

Affections du système nerveux :

Très fréquentes : céphalées

Fréquentes : sensations vertigineuses

Très rares : somnolence

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques

Affections oculaires :

Très rares : troubles de la vue

Affections cardiaques :

Fréquentes : tachycardie, palpitations

Fréquence inconnue : angor

Affections vasculaires :

Très fréquentes : flush, œdème périphérique.

Peu fréquentes : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquentes : dyspnée

Très rares : toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquentes : gène abdominale

Très rares : vomissement, nausées

Ont été rapportés : rarement, des atteintes gingivales de type gonflement léger des gencives, gingivite ou hyperplasie gingivale. Ces atteintes sont le plus souvent régressives à l'arrêt du traitement et nécessitent une hygiène bucco-dentaire soignée.

Affections hépatobiliaires :

Très rares cas d'élévation des enzymes hépatiques, hépatites.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence inconnue : réaction cutanée allergique de type éruption cutanée.

Très rares : dermatite allergique, prurit, réactions anaphylactoïdes dont angioœdème.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquentes : polyurie

Troubles généraux :

Fréquents : malaise, fatigue

Investigations :

Peu fréquente : prise de poids

Les événements indésirables suivants, de fréquence inconnue, ont été rapportés au cours de l'utilisation d'ICAZ LP 2,5 mg, gélule à libération prolongée après la mise sur le marché : accident vasculaire cérébral transitoire ou non, insomnie.

Comme avec les autres inhibiteurs des canaux calciques, ICAZ LP 2,5 mg, gélule ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les conditions suivantes :

Choc cardiogénique,

Angor instable,

Infarctus du myocarde datant de moins d'un mois.

Enfant : l'absence de données cliniques contre-indique l'utilisation de ce produit chez l'enfant.

Grossesse

Il y a peu de données concernant l'utilisation d'ICAZ LP 5 mg, gélule chez les femmes enceintes.

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence des effets tératogènes et fœtotoxiques de l'isradipine.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'isradipine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de l'isradipine est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement

Il y a peu de données concernant l'utilisation d'ICAZ LP 5 mg, gélule chez les femmes allaitantes.

L'isradipine passe dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter, si cela est possible, l'administration de ce médicament chez la femme qui allaite.

L'observation de surdosages avec l'isradipine est limitée. Les données disponibles montrent que le surdosage peut conduire à une hypotension marquée et prolongée nécessitant une expansion volémique hydrique ou plasmatique, avec surveillance à la fois de la fonction cardiorespiratoire et du volume sanguin circulant.

Les vasoconstricteurs peuvent être bénéfiques si leur utilisation n'est pas contre-indiquée.

Le calcium en IV peut également être utilisé.

L'isradipine n'est pas dialysable.

Associations déconseillées

Dantrolène

Avec le dantrolène administré par perfusion : chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène IV.

L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Itraconazole, kétoconazole

Risque majoré d'effets indésirables, notamment d'œdèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'itraconazole ou le kétoconazole et après leur arrêt.

Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazepine, fosphenytoine, phénobarbital, phenytoine, primidone, etc.)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

Bêtabloquants (sauf esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs).Le bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d'un traitement bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique

Alphabloquants à visée urologique (sauf doxazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

Doxazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique sévère

Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

Minéralocorticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Il est recommandé d'adapter la posologie chez les personnes âgées, et les insuffisants hépatiques .

Il est recommandé d'adapter la posologie avec prudence chez les insuffisants rénaux et les insuffisants cardiaques chroniques.

Des précautions doivent être prises chez les patients ayant une maladie du nœud sinusal confirmée ou fortement suspectée et qui ne sont pas appareillés avec un pacemaker.

Prendre des précautions particulières en cas de faible pression systolique ou de sténose aortique sévère.

Une crise angineuse peut survenir principalement chez des patients présentant une cardiopathie ischémique.

Lors de l'initiation du traitement ou lors de l'augmentation trop rapide de la posologie chez ces patients, la fréquence, la durée et la sévérité des crises angineuses peuvent se majorer.

ICAZ LP 2,5 mg, gélule doit être arrêté en cas de réaction d'hypersensibilité à ce médicament.