Résumé des caractéristiques du médicament - ILARIS

Syndromes de fièvres périodiques :Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes de fièvres périodiques auto-inflammatoires suivants chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans :Syndromes périodiques associés à la cryopyrine :Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), incluant :

• le syndrome de Muckle-Wells (MWS) ;
• la maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID)/le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) ;
• les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption urticarienne induite par le froid.

Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS) :Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) (TRAPS).Syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD) :Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD).Fièvre méditerranéenne familiale (FMF) :Ilaris est indiqué dans le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). Ilaris peut être utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant.

Ilaris est également indiqué dans le traitement de :Maladie de Still :Ilaris est indiqué dans le traitement de la maladie de Still active comprenant la maladie de Still de l'adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et par corticoïdes systémiques. Ilaris peut être utilisé en monothérapie ou en association au méthotrexate.

Arthrite goutteuse :Ilaris est indiqué dans le traitement symptomatique des patients adultes présentant des crises fréquentes d'arthrite goutteuse (au moins 3 crises au cours des 12 mois précédents) chez qui les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la colchicine sont contre-indiqués, mal tolérés ou n'entraînent pas de réponse suffisante et chez qui des cures répétées de corticoïdes ne sont pas appropriées .

Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1ß) humaine d'isotype IgG1/κ. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l'IL-1 bêta humaine et neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l'IL-1, empêchant ainsi l'activation génique induite par l'IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires.

Effets pharmacodynamiques :CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF :Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF qui présentaient une surproduction non contrôlée de l'IL-1 bêta, une réponse rapide et prolongée au traitement par le canakinumab des paramètres biologiques comme une élévation du taux de protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles et de plaquettes et une hyperleucocytose s'étant rapidement normalisés.

Maladie de Still (MSA et AJIs) :La maladie de Still de l'adulte et l'arthrite juvénile idiopathique systémique sont des maladies auto-inflammatoires sévères, médiées par l'immunité innée par l'intermédiaire de cytokines pro-inflammatoires, dont l'une des principales est l'IL-1-bêta.Les manifestations habituelles de la MSA et de l'AJIs comprennent notamment de la fièvre, des éruptions, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le traitement par le canakinumab entraîne une amélioration rapide et prolongée des manifestations aussi bien articulaires que systémiques de l'AJIs, avec une réduction significative du nombre d'articulations inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des marqueurs biologiques de la phase aiguë de l'inflammation chez la majorité des patients (voir Efficacité et sécurité clinique).

Arthrite goutteuse : La crise d'arthrite goutteuse est déclenchée par la présence de cristaux d'acide urique (urate monosodique monohydraté) dans l'articulation et les tissus voisins, ce qui entraîne la production par les macrophages résidents d'IL-1 bêta via le complexe « inflammasome NALP3 ». L'activation des macrophages et la surproduction concomitante d'IL-1 bêta entraînent une réponse inflammatoire aiguë douloureuse. D'autres activateurs du système immunitaire inné, tels que les agonistes endogènes des récepteurs toll-like, peuvent contribuer à l'activation de la transcription du gène de l'IL-1 bêta, déclenchant alors une crise d'arthrite goutteuse. Après le traitement par le canakinumab, les marqueurs inflammatoires CRP ou SAA et les signes d'inflammation aiguë (par exemple douleurs, gonflement, rougeur) dans l'articulation affectée disparaissent rapidement.

CAPS :Absorption :Le pic de concentration sérique (Cmax) du canakinumab a été atteint environ 7 jours après l'injection sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg chez des patients adultes atteints de CAPS. La demi-vie terminale moyenne était de 26 jours. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASCinf après l'administration d'une dose unique de 150 mg en sous-cutané chez un patient adulte type atteint de CAPS (70 kg) ont été de 15,9 µg/ml et 708 µg x j/ml. La biodisponibilité absolue du canakinumab administré par voie sous-cutanée a été estimée à 66 %. Les paramètres d'exposition (tels que l'ASC et la Cmax) ont augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle de doses compris entre 0,3 mg/kg et 10 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse ou de 150 mg à 600 mg en injection sous-cutanée. Les valeurs d'exposition prédites à l'état d'équilibre (CminEE, CmaxEE, AUCEE,8s) après une administration sous-cutanée de 150 mg (ou 2 mg/kg respectivement) toutes les 8 semaines ont été légèrement plus élevées dans la catégorie de poids de 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg x j/ml) que dans les catégories de poids strictement inférieures à 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg x j/ml) et strictement supérieures à 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg x j/ml). Le taux d'accumulation attendu était de 1,3 après 6 mois d'administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 8 semaines.Distribution :Le canakinumab se lie à l'IL-1ß sérique. Le volume de distribution (Vss) du canakinumab varie en fonction du poids corporel. Il a été estimé à 6,2 litres chez un patient atteint de CAPS pesant 70 kg.Élimination :La clairance apparente (CL/F) du canakinumab augmente avec le poids corporel. Elle a été estimée à 0,17 l/j chez un patient atteint de CAPS pesant 70 kg et à 0,11 l/j chez un patient atteint d'AJIs pesant 33 kg. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS et les patients atteints d'AJIs.Après administration répétée, il n'a été mis en évidence ni une augmentation de la clairance ni une modification au cours du temps des paramètres pharmacocinétiques du canakinumab. Il n'a été observé aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l'âge lors de l'ajustement de la dose en fonction du poids.

TRAPS, HIDS/MKD et FMF :La biodisponibilité chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF n'a pas été déterminée directement. La clairance apparente (CL/F) dans la population de patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF avec un poids corporel de 55 kg (0,14 l/d) était comparable à la population de patients atteints de CAPS avec un poids corporel de 70 kg (0,17 l/d). Le volume de distribution apparent (V/F) était de 4,96 l avec un poids corporel de 55 kg.Après administration sous-cutanée répétée de 150 mg toutes les 4 semaines, il a été estimé que la concentration minimale de canakinumab à la semaine 16 (Cmin) était de 15,4 ± 6,6 µg/ml. L'ASCtau estimée à l'état d'équilibre était de 636,7 ± 260,2 µg*d/ml.

Population atteinte de la maladie de Still (MSA et AJIs) :La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d'AJIs n'a pas été spécifiquement déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable dans la population atteinte d'AJIs et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j par kg). Le volume de distribution apparent par kg (V/F par kg) était de 0,14 l/kg.Après une administration répétée de 4 mg/kg toutes les 4 semaines, le taux d'accumulation du canakinumab était de 1,6 chez les patients atteints d'AJIs. L'état d'équilibre était atteint après 110 jours. La moyenne globale attendue (± écart-type) pour la CminEE, CmaxEE et l'ASCEE,4s était respectivement de 14,7± 8,8 µg/ml, 36,5 ± 14,9 µg/ml et 696,1 ± 326,5 µg x j/ml.L'ASCEE,4s dans chaque groupe d'âge a été de 692, 615, 707 et 742 µg x j/ml pour les groupes d'âge respectifs de 2-3, 4-5, 6-11 et 12-19 ans. Après stratification en fonction du poids, une exposition médiane inférieure (30-40 %) était observée avec une CminEE (11,4 vs 19 µg/ml) et une ASCEE (594 vs 880 µg x j/ml) pour la catégorie de poids la plus basse (≤ 40 kg) vs la catégorie de poids la plus haute (> 40 kg).L'analyse pharmacocinétique de population a montré que les propriétés pharmacocinétiques du canakinumab chez les jeunes adultes atteints d'AJIs âgés de 16 à 20 ans étaient similaires à celles observées chez les patients de moins de 16 ans. Les expositions au canakinumab prévues à l'état d'équilibre à une dose de 4 mg/kg (maximum 300 mg) chez des patients de plus de 20 ans étaient comparables à celle des patients AJIs de moins de 20 ans.

Population atteinte d'arthrite goutteuse :La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d'arthrite goutteuse n'a pas été spécifiquement déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable dans la population atteinte d'arthrite goutteuse et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j/kg). L'exposition moyenne chez un patient type atteint d'arthrite goutteuse (93 kg) après l'administration d'une dose unique de 150 mg en sous-cutané (Cmax : 10,8 µg/ml et ASCinf : 495 µg × j/ml) a été plus faible que chez un patient type atteint de CAPS pesant 70 kg (15,9 µg/ml et 708 µg × j/ml). Cela est cohérent avec l'augmentation de la CL/F observée avec l'augmentation du poids corporel. Le taux d'accumulation attendu était de 1,1 après l'administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 12 semaines.

Population pédiatrique :Les concentrations maximales de canakinumab ont été atteintes 2 à 7 jours (Tmax) après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab chez des patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus. La demi-vie terminale était comprise dans l'intervalle de 22,9 jours à 25,7 jours, similaire aux paramètres pharmacocinétiques observés chez l'adulte. Établie à partir de l'analyse modèle pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du canakinumab chez les enfants âgés de 2 à moins de 4 ans a été similaire à celle observée chez les patients âgés de 4 ans ou plus. Il a été estimé que le niveau d'absorption sous-cutanée diminuait avec l'âge et apparaissait être plus rapide chez les patients les plus jeunes. En conséquence, le Tmax était plus précoce (3,6 jours) chez les patients atteints d'AJIs les plus jeunes (2-3 ans) par rapports aux patients atteints d'AJIs les plus âgés (12-19 ans : Tmax de 6 jours). La biodisponibilité (ASCEE) n'était pas affectée.Une analyse pharmacocinétique complémentaire a démontré que la pharmacocinétique du canakinumab chez 6 patients pédiatriques atteints de CAPS âgés de moins de 2 ans était similaire à la pharmacocinétique chez les patients âgés de 2 à 4 ans. Sur la base de l'analyse de modélisation pharmacocinétique de population, les expositions attendues après une dose de 2 mg/kg étaient comparables au sein des groupes CAPS d'âge pédiatrique, mais étaient environ 40 % plus faibles chez les patients pédiatriques de très faible poids (par exemple 10 kg) que chez les patients adultes (dose de 150 mg). Ceci est cohérent avec les observations d'exposition plus élevée dans les groupes de poids corporel plus élevé des patients CAPS.Chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF, les paramètres d'exposition (concentrations résiduelles) étaient comparables au sein des groupes d'âge de 2 à < 20 ans après administration sous-cutanée de canakinumab 2 mg/kg toutes les 4 semaines.Les propriétés pharmacocinétiques sont similaires dans les populations pédiatriques atteintes de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et d'AJIs.

Population âgée :Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques basée sur la clairance ou le volume de distribution n'a été observée entre les patients âgés et les patients adultes âgés < 65 ans.

Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine :En cas de traitement par Ilaris, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière administration.

Grossesse :Les données concernant l'utilisation du canakinumab chez la femme enceinte sont limitées. Les études de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects . Le risque pour le fœtus et/ou la mère est inconnu. Les femmes enceintes ou désirant l'être ne doivent être traitées qu'une fois le rapport bénéfice/risque soigneusement évalué.

Les études chez l'animal montrent que le canakinumab traverse la barrière placentaire et a été détecté chez le fœtus. Aucune donnée n'est disponible chez l'homme, cependant, le canakinumab est une immunoglobuline de classe G (IgG1), un passage transplacentaire est attendu. Les conséquences cliniques ne sont pas connues. L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés exposés au canakinumab

in utero n'est pas recommandée pendant les 16 semaines suivant la dernière injection d'Ilaris administrée à la mère pendant la grossesse. Il doit être demandé aux femmes ayant reçu du canakinumab pendant leur grossesse d'en informer le médecin de leur nouveau-né avant que celui-ci ne soit vacciné.

Allaitement :Le passage du canakinumab dans le lait maternel humain n'est pas connu. La décision d'allaiter pendant le traitement par Ilaris ne doit donc être prise qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.

Des études menées chez l'animal ont montré qu'un anticorps murin dirigé contre l'IL-1ß murine n'avait pas d'effets indésirables sur le développement des souriceaux allaités et que cet anticorps leur était transmis .

Fertilité :Aucune étude formelle des effets potentiels d'Ilaris sur la fertilité humaine n'a été réalisée. Le canakinumab n'a pas eu d'effet sur les paramètres de fertilité des singes mâles marmousets (C. jacchus). Un anticorps murin dirigé contre l'IL-1ß murine n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité des souris mâle ou femelle .

Les cas rapportés de surdosage sont limités. Dans les études cliniques précoces, des patients ainsi que des volontaires sains ont reçu des doses allant jusqu'à 10 mg/kg, administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée, sans signe de toxicité aiguë.En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance visant à mettre en évidence tout signe ou symptôme d'effets indésirables qui nécessiteraient l'instauration immédiate d'un traitement symptomatique adapté.