Résumé des caractéristiques du médicament - ILUVIEN

ILUVIEN est indiqué dans le traitement de la perte d'acuité visuelle associée à l'œdème maculaire diabétique chronique lorsque la réponse aux traitements disponibles est jugée insuffisante .

Les corticoïdes inhibent la réponse inflammatoire à différents agents déclenchants. Ils inhibent la formation d'œdème, le dépôt de fibrine, la dilation capillaire, la migration leucocytaire, la prolifération capillaire, la prolifération des fibroblastes, le dépôt de collagène et la formation de cicatrices fibreuses associés à l'inflammation.

Les corticoïdes agiraient par induction des protéines inhibitrices de la phospholipase A, appelées lipocortines. On suppose que ces protéines contrôlent la biosynthèse des médiateurs puissants de l'inflammation tels que les prostaglandines et les leucotriènes en inhibant la libération de leur précurseur commun, l'acide arachidonique. L'acide arachidonique est libéré des phospholipides membranaires par la phospholipase A₂. Il a également été démontré que les corticoïdes diminuent les taux de facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), une protéine qui augmente la perméabilité vasculaire et provoque l'œdème.

L'efficacité d'ILUVIEN a été évaluée dans deux études multicentriques randomisées en double aveugle, en groupes parallèles, menées chez des patients présentant un œdème maculaire diabétique et ayant antérieurement reçu au moins un traitement par photocoagulation au laser. La durée de suivi était de trois ans pour chaque patient. Au total, 74,4 % des patients ont reçu 1 implant, 21,6 % ont reçu 2 implants, 3,5 % ont reçu 3 implants, 0,5 % ont reçu 4 implants et aucun patient n'a reçu plus de 4 implants. Dans les deux études, le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients ayant obtenu un gain d'acuité visuelle d'au moins 15 lettres après 24 mois. Dans chacune de ces études, le critère principal a été atteint pour ILUVIEN (voir Figure 1 pour les résultats combinés du critère d'efficacité principal).

Figure 1. Pourcentage de patients ayant obtenu un gain ≥ 15 lettres par rapport au début de l'étude, études FAME combinées

Lorsque l'efficacité a été évaluée en fonction de la durée de la maladie, une réponse bénéfique significative a été observée chez les patients dont l'ancienneté de l'OMD était supérieure à la médiane (≥ 3 ans), tandis que les patients chez lesquels la durée de l'OMD était plus courte n'ont pas présenté de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement comparateur en termes d'amélioration de l'acuité visuelle (Figures 2 et 3).

Figure 2 : Comparaison des pourcentages de patients ayant obtenu un gain ≥ 15 lettres de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à l'entrée dans l'étude et variation moyenne de l'épaisseur centrale de la rétine excessive, par sous‑groupe en fonction de la durée de l'OMD ≥ 3 ans

Figure 3 : Comparaison de la variation moyenne de l'épaisseur centrale de la rétine excessive et pourcentage de patients ayant obtenu un gain ≥ 15 lettres de la MAVC par rapport à l'entrée dans l'étude et variation moyenne de l'épaisseur centrale de la rétine excessive, par sous‑groupe en fonction de la durée de l'OMD < 3 ans

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne dans tous les sous‑groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'œdème maculaire diabétique .

Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme (C‑01‑06‑002, étude FAMOUS), les concentrations plasmatiques d'acétonide de fluocinolone ont été inférieures à la limite de quantification du dosage (100 pg/ml) à tous les temps d'évaluation du jour 1 au mois 36. Les concentrations maximales d'acétonide de fluocinolone dans l'humeur aqueuse ont été observées au jour 7 chez la majorité des sujets. Les concentrations d'acétonide de fluocinolone dans l'humeur aqueuse ont diminué pendant les 3 à 6 premiers mois et sont restées généralement identiques jusqu'au mois 36 chez les sujets n'ayant pas reçu un second traitement. Chez les sujets ayant reçu un second traitement, le second pic de concentration d'acétonide de fluocinolone a été similaire à celui observé après la dose initiale. Après le second traitement, les concentrations d'acétonide de fluocinolone dans l'humeur aqueuse sont revenues à des valeurs à peu près similaires à celles observées lors du premier traitement.

Figure 4 : Concentrations de la FA dans l'humeur aqueuse humaine chez des sujets ayant reçu 1 implant ILUVIEN (Etude FAMOUS)

Résumé du profil de tolérance

L'acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne a été évalué chez 768 patients (375 dans le groupe 0,2 µg/jour/ILUVIEN ; 393 dans le groupe 0,5 µg/jour) présentant un œdème maculaire diabétique dans les études cliniques FAME. Les effets indésirables les plus fréquents ont été : une chirurgie de la cataracte, une cataracte et une augmentation de la pression intraoculaire.

Dans les études de phase III, 38,4 % des patients traités par ILUVIEN ont eu besoin d'un traitement hypotonisant et 4,8 % d'une intervention chirurgicale pour réduire la PIO. L'utilisation d'un traitement hypotonisant a été similaire chez les patients qui avaient reçu deux traitements ou plus par ILUVIEN.

Deux cas d'endophtalmie ont été rapportés chez des patients traités par ILUVIEN dans les études de phase III, soit un taux d'incidence de 0,2 % (2 cas/1 022 injections).

Bien que la majorité des patients des études cliniques FAME n'ait reçu qu'un seul implant , les implications pour la tolérance à long terme de la rétention dans l'œil de l'implant non bioérodable ne sont pas connues. Dans les études cliniques FAME, les données à 3 ans montrent que les événements tels que cataracte, augmentation de la pression intraoculaire et corps flottants ont été un peu plus fréquents chez les patients ayant reçu 2 implants ou plus. Cela est considéré comme étant dû à l'augmentation de l'exposition au médicament plutôt qu'à un effet de l'implant lui‑même. Dans les études précliniques, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des problèmes de tolérance autres que des modifications du cristallin chez des lapins ayant reçu 2 à 4 implants en 24 mois. L'implant est composé de polyimide et il est très similaire à une haptique de lentille intraoculaire ; il est donc attendu qu'il reste inerte dans l'œil.

Liste des événements indésirables

Les effets indésirables ci‑dessous ont été jugés comme étant liés au traitement et sont présentés selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations	Peu fréquent : endophtalmie
Affections du système nerveux	Peu fréquent : céphalées
Affections oculaires	Très fréquent :cataracte1, augmentation de la pression intraoculaire2 Fréquent : glaucome3, douleur oculaire4, hémorragie vitréenne, hémorragie conjonctivale, vision trouble5, baisse de l'acuité visuelle, corps flottants du vitré Peu fréquent : occlusion vasculaire rétinienne6, affection du nerf optique, maculopathie, atrophie optique, ulcère conjonctival, néovascularisation de l'iris, exsudats rétiniens, dégénérescence vitréenne, décollement vitréen, opacification capsulaire postérieure, adhérences de l'iris, hyperémie oculaire, amincissement de la sclérotique, écoulement oculaire, prurit oculaire.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Peu fréquent : expulsion de l'implant, implant dans la ligne de vision, complication opératoire, douleur opératoire
Actes médicaux et chirurgicaux	Très fréquent : opération de la cataracte Fréquent : trabéculectomie, chirurgie de glaucome, vitrectomie, trabéculoplastie Peu fréquent : retrait de l'implant expulsé hors de la sclérotique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent : déplacement de dispositif

¹ Inclut les termes MedDRA pour cataracte (NOS - sans autre précision), cataracte sous‑capsulaire, cataracte nucléaire et cataracte diabétique. ² Inclut les termes MedDRA pour augmentation de la pression intraoculaire et hypertension oculaire. ³ Inclut les termes MedDRA pour glaucome, glaucome à angle ouvert, glaucome limite, excavation du nerf optique et augmentation du rapport cup/disc (rapport largeur de l'excavation/largeur de la papille). ⁴ Inclut les termes MedDRA pour douleur oculaire, irritation oculaire et gêne oculaire. ⁵ Inclut les termes MedDRA pour vision trouble et diminution de l'acuité visuelle. ⁶ Inclut les termes MedDRA pour occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l'artère rétinienne et occlusion vasculaire rétinienne.

Description d'effets indésirables sélectionnés

L'utilisation de corticoïdes au long cours peut provoquer des cataractes et une augmentation de la pression intraoculaire. Les fréquences mentionnées ci‑dessous reflètent les données observées chez l'ensemble des patients inclus dans les études FAME. Les fréquences observées chez les patients présentant un OMD chronique n'ont pas été significativement différentes de celles rapportées dans la population globale.

Dans les études cliniques de phase III, l'incidence de cataracte chez les patients phaques a été d'environ 82 % dans le groupe traité par ILUVIEN et de 50 % dans le groupe recevant le traitement simulé. Une chirurgie de la cataracte a été nécessaire après 3 ans chez 80 % des patients phaques traités par ILUVIEN versus 27 % des patients recevant le traitement simulé ; chez la plupart des patients, la chirurgie a été nécessaire au bout de 21 mois. La cataracte sous‑capsulaire postérieure est le type le plus fréquent de cataracte cortisonique. Pour ce type de cataracte, l'intervention est plus difficile et peut être associée à un risque plus élevé de complications chirurgicales.

Dans les études FAME, les patients ayant une PIO initiale > 21 mmHg étaient exclus. L'incidence d'augmentation de la pression intraoculaire a été de 37 % et un traitement hypotonisant a été nécessaire chez 38 % des patients, la moitié d'entre eux ayant besoin d'au moins deux médicaments pour équilibrer la PIO. L'utilisation d'un traitement hypotonisant a été comparable chez les patients ayant été traités à nouveau par un autre implant pendant l'étude. De plus, une intervention chirurgicale ou un traitement au laser pour contrôler la PIO a été nécessaire chez 5,6 % (21/375) des patients qui avaient reçu un implant (trabéculoplastie, 5 patients [1,3 %], trabéculectomie, 10 patients [2,7 %], cycloablation endoscopique, 2 patients [0,5 %], et autres interventions chirurgicales, 6 patients [1,6 %]).

Dans le sous groupe de patients ayant une PIO supérieure à la médiane au début de l'étude (≥ 15 mmHg), un traitement hypotonisant a été nécessaire chez 47 % d'entre eux et le pourcentage d'interventions chirurgicales ou de traitements au laser a augmenté à 7,1 %. Dans ce sous groupe, 5 patients (2,2 %) ont été traités par trabéculoplastie, 7 patients (3,1 %) par trabéculectomie, 2 patients (0,9 %) par cycloablation endoscopique et 4 patients (1,8 %) par d'autres types de chirurgie du glaucome.

L'implant intravitréen ILUVIEN est contre-indiqué en cas de glaucome préexistant ou d'infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée, incluant la plupart des maladies virales de la cornée et de la conjonctive, dont la kératite épithéliale active à Herpes simplex (kératite dendritique), la vaccine, la varicelle, les infections mycobactériennes et les mycoses.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction de l'acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne . Bien que l'acétonide de fluocinolone soit indétectable dans la circulation générale après un traitement intraoculaire local, la fluocinolone est néanmoins un corticoïde puissant et même de très faibles niveaux d'exposition systémique peuvent présenter un certain risque pour le fœtus en développement. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'ILUVIEN pendant la grossesse.

Allaitement

L'acétonide de fluocinolone administré par voie systémique est excrété dans le lait maternel. Même si l'exposition systémique de la femme qui allaite à l'acétonide de fluocinolone administré par voie intravitréenne devrait être très faible, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir du traitement avec ILUVIEN en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet d'ILUVIEN sur la fertilité. Cependant, des effets sur la fertilité masculine ou féminine sont peu probables dans la mesure où l'exposition systémique à l'acétonide de fluocinolone est très faible après administration par voie intravitréenne.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Mises en garde et précautions

Les injections intravitréennes ont été associées à des endophtalmies, à des augmentations de la pression intraoculaire, à des décollements de la rétine et à des hémorragies ou décollements vitréens. Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler sans délai tout symptôme évocateur d'une endophtalmie. Un contrôle effectué dans les deux à sept jours suivant l'injection peut permettre la détection et le traitement précoces d'une infection oculaire, d'une augmentation de la pression introculaire ou de toute autre complication. Il est recommandé ensuite d'effectuer un contrôle de la pression intraoculaire au moins une fois par trimestre.

L'administration de corticoïdes intravitréens peut provoquer une cataracte, une augmentation de la pression intraoculaire, un glaucome et majorer le risque d'infections secondaires.

La sécurité et l'efficacité d'ILUVIEN administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas été étudiées. Il est recommandé de ne pas injecter un implant dans chaque œil lors de la même séance de traitement. Le traitement simultané des deux yeux n'est pas recommandé tant que la réponse oculaire et systémique au premier implant n'est pas connue .

Dans les études FAME, une chirurgie de la cataracte a été réalisée chez 80 % des patients phaques traités par l'acétonide de fluocinolone . Les patients phaques doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes de cataracte après le traitement.

Dans les études FAME, 38 % des patients traités par l'acétonide de fluocinolone ont eu besoin d'un traitement hypotonisant . L'acétonide de fluocinolone doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une PIO initiale élevée et la PIO doit être surveillée étroitement. En cas d'augmentations de la PIO ne répondant pas aux traitements ou interventions hypotonisants, l'implant ILUVIEN peut être retiré par vitrectomie.

Les données concernant l'effet de l'acétonide de fluocinolone dans l'œil après une vitrectomie sont limitées. La clairance du médicament serait probablement accélérée après une vitrectomie, mais les concentrations à l'état d'équilibre ne devraient pas être modifiées. Cela peut diminuer la durée d'action de l'implant.

Dans les études FAME, 24 % des patients du groupe de traitement simulé ont reçu à un moment donné des médicaments anticoagulants ou antiplaquettaires versus 27 % des patients traités par ILUVIEN. L'incidence d'hémorragies conjonctivales a été légèrement supérieure chez les patients traités par ILUVIEN de façon concomitante ou dans les 30 jours suivant l'arrêt des médicaments anticoagulants ou antiplaquettaires par rapport aux patients recevant le traitement simulé (0,5 % et 2,7 % respectivement dans les groupes traitement simulé et ILUVIEN). Le seul autre événement rapporté à une incidence plus élevée chez les patients traités par ILUVIEN a été une complication de la chirurgie oculaire (0 % et 0,3 % respectivement dans les groupes traitement simulé et ILUVIEN).

Il existe un risque de migration de l'implant dans la chambre antérieure, en particulier chez les patients présentant des anomalies de la capsule postérieure, telles que des ruptures capsulaires. Cela doit être pris en compte lors de l'examen des patients se plaignant de troubles visuels après le traitement.