Résumé des caractéristiques du médicament - IMIPENEM/CILASTATINE

IMIPENEM/CILASTATINE est une association de deux composants : l'imipénème et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L'imipénème (N‑formimidoyl‑thiénamycine) est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L'imipénème exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l'imipénème. Elle ne possède pas d'activité antibactérienne intrinsèque et n'affecte pas l'activité antibactérienne de l'imipénème.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration d'imipénème dépasse la CMI de la bactérie (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé avec l'efficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à l'imipénème peut être due aux causes suivantes :

Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d'une diminution de la production des porines).

L'imipénème peut être éliminé de façon active de la cellule par une pompe à efflux.

Diminution de l'affinité de l'imipénème pour les PLP.

L'imipénème est stable à l'hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l'exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à d'autres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à l'imipénème. Il n'existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l'imipénème et les antibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines.

Concentrations critiques

Selon l'EUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques de l'imipénème, qui séparent les souches sensibles (S) des résistantes (R), sont les suivantes (v 1,1 2010-04-27) :

Enterobacteriaceae ¹ : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

Pseudomonas sp. ² : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

Acinetobacter sp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

Staphylococcus sp. ³ : déduite de la sensibilité à la céfoxitine

Enterococcus sp. : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

Streptococcus A, B, C, G: la sensibilité aux bêta-lactamines des streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la pénicilline

Streptococcus pneumoniae ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

Autres streptocoques ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

Haemophilus influenzae ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

Moraxalla catarrhalis ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmer qu'un traitement par l'imipénème est efficace sur Neisseria gonorrhoeae

Anaérobies à Gram positif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

Aérobies à Gram négatif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

Concentrations critiques non liées à l'espèce ⁵ : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

¹ Proteus sp. et Morganella sp. sont considérés comme des cibles médiocres pour l'imipénème.

² Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à un traitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les 6 heures).

³ La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est extrapolée de la sensibilité à la céfoxitine.

⁴ Les souches ayant des CMI supérieures à la concentration critique sensible sont très rares ou n'ont pas encore été décrites. L'identification et les tests de sensibilité de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence. Tant qu'il n'existe pas de données sur la réponse clinique pour les isolats qui présentent une CMI supérieure à la concentration critique supérieure actuellement définie, ceux-ci doivent être considérés comme résistants.

⁵ Les concentrations critiques non spécifiques d'espèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI spécifiques d'espèces. Elles s'appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles il n'existe pas de concentrations critiques spécifiques ou de notes de bas de page.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certains types d'infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'imipénème/cilastatine.

** La concentration critique non liée à l'espèce de l'EUCAST est utilisée.

L'imipénem est un agent antibactérien bêta-lactamine de la classe des carbapénèmes. Il exerce son action antibactérienne en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne.

La cilastatine est un inhibiteur compétitif réversible et spécifique de la déhydropeptidase-I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l'imipénem. La cilastatine n'exerce aucune activité antibactérienne.

Bactériologie

Imipénem/cilastatine a une action bactéricide contre un large spectre de germes pathogènes. Contre les souches à Gram négatif, imipénem/cilastatine partage le spectre des céphalosporines et des pénicillines de nouvelle génération ; contre les souches à Gram positif, imipénem/cilastatine exerce une action antibactérienne élevée, associée auparavant aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines à spectre étroit et aux céphalosporines de première génération.

Des tests in-vitro ont montré que l'imipénem agit en synergie avec les antibiotiques aminoglycosides contre quelques isolats de Pseudomonas aeruginosa.

Rapports PK/PD :

L'efficacité dépend principalement du temps d'exposition supérieur à la concentration minimale inhibitrice (T/CMI) des germes pathogènes à traiter.

Imipénem

Concentrations plasmatiques

Après une perfusion intraveineuse d'imipénem / cilastatine en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent jusqu'à moins de 1 µg/ml en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de l'imipénem aux protéines sériques humaines est d'environ 20 %.

Biotransformation et élimination

Lorsqu'il est administré seul, l'imipénem est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase-I. L'élimination urinaire a été de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15‑20 % selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l'enzyme déhydropeptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de l'imipénem ; l'administration concomitante d'imipénem et de cilastatine permet ainsi d'atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d'imipénem dans les urines et dans le plasma.

La demi-vie plasmatique de l'imipénem est d'une heure. Environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l'élimination urinaire de l'imipénem est ensuite indétectable. Après administration d'une dose de 500 mg/500 mg d'imipénem / cilastatine, la concentration urinaire d'imipénem est supérieure à 10 µg/ml jusqu'à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne et l'élimination fécale est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de l'imipénem dans le plasma ou les urines n'a été observée lorsque imipénem / cilastatine a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

Cilastatine

Concentrations plasmatiques

Après une perfusion intraveineuse d'imipénem / cilastatine en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d'environ 40 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l'administration d'imipénem / cilastatine, poudre pour solution pour perfusion. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10^ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase-I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de imipénem / cilastatine l'aire sous la courbe (ASC) de l'imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'imipénem / cilastatine administrée 24 heures après une séance d'hémodialyse, les ASC de l'imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d'imipenem / cilastatine, l'élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l'imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale .

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'imipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l'imipénem, il n'est pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par l'insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n'est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique .

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique d'imipenem / cilastatine administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l'imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imipénem ou de la cilastatine et il n'a pas été observé d'accumulation de l'imipénem/cilastatine .

Imipénem

Absorption

Après une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de l'imipénem aux protéines sériques humaines est d'environ 20 %.

Biotransformation

Lorsqu'il est administré seul, l'imipénem est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase I. L'élimination urinaire a été de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l'enzyme déhydropeptidase I qui inhibe efficacement le métabolisme de l'imipénem ; l'administration concomitante d'imipénem et de cilastatine permet ainsi d'atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d'imipénem dans les urines et dans le plasma.

Elimination

La demi-vie plasmatique de l'imipénem est d'une heure. Environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l'élimination urinaire de l'imipénem est ensuite indétectable. Après administration d'une dose de 500 mg/500 mg d'imipénem/cilastatine, la concentration urinaire d'imipénem est supérieure à 10 µg/ml jusqu'à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne et l'élimination fécale est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de l'imipénem dans le plasma ou les urines n'a été observée lorsqu'IMIPENEM CILASTATINE RANBAXY a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

Cilastatine

AbsorptionAprès une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d'environ 40 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l'administration d'imipénem/cilastatine. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'imipénem/cilastatine, l'aire sous la courbe (ASC) de l'imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d'imipénem/cilastatine administrée 24 heures après une séance d'hémodialyse, les ASC de l'imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d'imipénem/cilastatine, l'élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l'imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale .

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'imipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l'imipénem, il n'est pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par l'insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n'est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique .

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique d'imipénem/cilastatine 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l'imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imipénem ou de la cilastatine et il n'a pas été observé d'accumulation de l'imipénem/cilastatine .

Chez l'adulte

1) Imipénem:

Distribution

La concentration plasmatique d'imipénem obtenue en fin de perfusion de cette association est:

pour une dose de 250 mg en 20 minutes, de 12 à 20 mg/l,

pour une dose de 500 mg en 20 minutes, de 21 à 58 mg/l,

pour une dose de 1000 mg en 20 minutes, de 41 à 83 mg/l.

La demi-vie plasmatique est d'une heure environ.

La diffusion dans le liquide interstitiel permet d'atteindre des concentrations dans ce milieu supérieures aux CMI. Par contre la diffusion dans le liquide céphalo-rachidien est variable.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %.

Biotransformation

Après l'administration de ce médicament, l'imipénem est éliminé par le rein: environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée se retrouvent dans les urines dans les 10 heures suivantes. Au-delà de la 10^ème heure, il n'est plus possible de détecter une excrétion urinaire. Le reste de la dose administrée se retrouve dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne.

Après administration d'une dose de 500 mg d'imipénem (sous forme d'association imipénem/cilastatine), les concentrations urinaires d'imipénem restent supérieures à 10 mg/l jusqu'à la 8^ème heure.

L'élimination fécale est pratiquement inexistante.

La clairance de l'imipénem est correlée à celle de la créatinine.

L'épuration par hémodialyse représente 80 à 90 % des quantités présentes dans l'organisme.

Lorsque le médicament est administré toutes les 6 heures, on n'observe pas d'accumulation dans le sang ni dans les urines chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

2) Cilastatine:

Distribution:

Après une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine d'une durée de 20 minutes, les concentrations maximales de cilastatine sont:

pour une dose de 250 mg, de 21 à 26 mg/l,

pour une dose de 500 mg, de 21 à 55 mg/l,

pour une dose de 1000 mg, de 56 à 88 mg/l.

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure.

Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.

Biotransformation et excrétion:

Environ 70 % de la dose administrée de cilastatine est retrouvée inchangée dans les urines, dans les 10 heures qui suivent l'administration de l'association. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10^ème heure.

Environ 10 % sont excrétés sous forme de métabolite N-acétyl qui a une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase I dans le rein redevient rapidement normale après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

La clairance de la cilastatine est correlée à celle de la créatinine; la demi-vie est deux fois plus longue que celle de l'imipénem dans l'insuffisance rénale.

L'épuration par hémodialyse représente 60 % des quantités présentes dans l'organisme.

Chez l'enfant

1) Imipénem:

Après une perfusion intraveineuse (<1 heure), d'imipénem/cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales d'imipénem observées chez l'enfant est de:

pour une dose de 15 mg/kg, 35 mg/l

pour une dose de 25 mg/kg, 60 mg/l

La demi-vie plasmatique est d'une heure environ, comme chez l'adulte.

L'élimination urinaire représente entre 40 et 70 % de la dose.

2) Cilastatine:

Après une perfusion intraveineuse (<1 heure) d'imipénem/cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales de cilastatine observées chez l'enfant est de:

pour une dose de 15 mg/kg, de 30 mg/l

pour une dose de 25 mg/kg, de 50 mg/l

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ 40 minutes.

L'élimination urinaire représente 60 à 80 % de la dose.

Le volume de distribution de l'imipénem et de cilastatine est chez l'enfant un peu plus grand que chez l'adulte.

L'absorption d'imipénem n'est pas significative après administration orale. Par administration intraveineuse, les niveaux de concentrations plasmatiques maximales d'une dose de 500 mg d'imipénem sont de l'ordre de 36 µg/ml. L'administration de doses multiples n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de l'imipénem ou de la cilastatine, et aucune accumulation d'imipénem/cilastatine n'est observée.

Distribution

L'imipénem se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 20 % et la cilastatine à hauteur de 40 %. Le volume de distribution est approximativement de 10 L pour les deux produits.

Métabolisme

L'imipénem est principalement métabolisé dans le rein au niveau du tubule proximal par la déhydropeptidase I en métabolite inactif par ouverture du cycle, ce qui entraîne des taux urinaires relativement faibles d'imipénem. Le métabolisme systémique de l'imipénem est de l'ordre de 30 %. La cilastatine, inhibiteur de cette enzyme, empêche efficacement le métabolisme rénal de l'imipénem, ce qui entraîne des concentrations plus élevées d'imipénem dans les urines.

La cilastatine est partiellement métabolisée en N-acétyl-cilastatin dans les reins.

Elimination

La clairance plasmatique de l'imipénem est de 225 ml/min, celle de la cilastatine 200 ml/min. L'administration concomitante entraîne une diminution de la clairance plasmatique de l'imipénem de l'ordre de 195 ml/min et une augmentation de la clairance rénale, de sa présence dans les urines et de sa concentration urinaire. La clairance plasmatique de la cilastatine n'est pas affectée. Les demi-vies d'élimination sont d'environ une heure pour l'imipénem et pour la cilastatine. Approximativement 70 % de la dose d'imipénem et 70-80 % de la dose de cilastatine administrées sont excrétées telles quelles dans les urines.

Groupes de patients spécifiques

Sujet âgé

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans avec fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique d'imipénem et de cilastatine de 500 mg chacun administrée par voie intraveineuse pendant 20 minutes est cohérente avec celle attendue chez des sujets souffrant d'une légère insuffisance rénale pour lesquels aucune modification de posologique n'est envisagée.

Insuffisant rénal

La clairance plasmatique de l'imipénem est diminuée d'approximativement 40 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée à 70 % chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. De plus, la demi-vie d'élimination est augmentée d'approximativement 2,5 heures. Les patients hémodialysés ont une demi-vie d'élimination d'environ 3,4 heures.

La clairance de la cilastatine est diminuée d'approximativement 50 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée à 80 % chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. De plus, la demi-vie d'élimination est augmentée d'approximativement 4 heures. Les patients hémodialysés ont une demi-vie d'élimination d'environ 12 heures.

Une clairance plus importante de l'imipénem et de la cilastatine est observée au cours de l'hémodialyse.

Enfants

Le volume de distribution d'imipénem et de cilastatine chez les enfants est un peu plus élevé que chez les adultes. Les demi-vies d'élimination sont d'environ 1 h pour l'imipénem et d'environ 40 minutes pour la cilastatine. 50 à 70 % de la dose d'imipénem/cilastatin administrée est excrétée dans les urines.