Résumé des caractéristiques du médicament - INLYTA

Inlyta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de cancer du rein avancé (RCC) après échec d'un traitement antérieur par sunitinib ou cytokine.

L'axitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase puissant et sélectif des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3). Ces récepteurs sont impliqués dans l'angiogenèse pathologique, la croissance tumorale et la progression métastatique de cancers. Il a été montré que l'axitinib inhibait de façon puissante la prolifération et la survie des cellules endothéliales assurées par la médiation du VEGF. L'axitinib a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 dans le système vasculaire tumoral de xénogreffes ayant exprimé la cible in vivo, et a entraîné un retard et une régression de la croissance tumorale et une inhibition des métastases dans de nombreux modèles expérimentaux de cancers.

Effet sur l'intervalle QTc :Dans une étude randomisée et réalisée en cross over, 35 sujets sains ont reçu une dose orale unique d'axitinib (5 mg) en absence et en présence de 400 mg de kétoconazole pendant sept jours. Les résultats de cette étude ont indiqué que des expositions plasmatiques d'axitinib jusqu'à deux fois supérieures aux niveaux thérapeutiques attendus après une dose de 5 mg n'avaient pas induit d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.

Après administration orale de comprimés d'axitinib, la biodisponibilité absolue moyenne a été de 58 % comparativement à une administration intraveineuse. La demi-vie plasmatique d'axitinib est de 2,5 à 6,1 heures. L'administration d'axitinib à la dose de 5 mg deux fois par jour n'a pas entraîné un doublement de l'accumulation par rapport à l'administration d'une dose unique. En raison de la courte demi-vie d'axitinib, l'état d'équilibre est attendu deux ou trois jours après la dose initiale.

Absorption et distribution :La concentration plasmatique maximale (Cmax) d'axitinib est généralement atteinte dans les quatre heures suivant une administration orale, avec un Tmax médian de 2,5 à 4,1 heures. L'administration d'axitinib au cours d'un repas modérément riche en graisses a entraîné une diminution de l'exposition de 10 % par rapport à l'administration après une nuit de jeûne. Un repas riche en graisses et en calories a entraîné une augmentation de l'exposition de 19 % par rapport à l'administration après une nuit de jeûne. L'axitinib peut être administré pendant ou en dehors des repas .La Cmax et l'aire sous la courbe (AUC, Area Under the Curve) moyennes ont augmenté de façon proportionnelle à la dose d'axitinib dans l'intervalle posologique de 5 à 10 mg. La liaison in vitro d'axitinib aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99 %, avec une liaison préférentielle à l'albumine et une liaison modérée à l'α1-glycoprotéine acide. À la dose de 5 mg deux fois par jour administrée en période postprandiale, les moyennes géométriques de la concentration plasmatique maximale et de l'AUC sur 24 heures ont été respectivement de 27,8 ng/ml et 265 ng x h/ml chez des patients atteints de RCC avancé. Les moyennes géométriques de la clairance orale et du volume de distribution apparent ont été respectivement de 38 l/h et 160 l.

Biotransformation et élimination :L'axitinib est principalement métabolisé par les isoenzymes hépatiques du CYP3A4/5 et dans une moindre mesure par les CYP1A2, CYP2C19 et UGT1A1.Après l'administration orale d'une dose de 5 mg d'axitinib radiomarqué, 30 à 60 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 23 % dans les urines.L'axitinib sous forme inchangée, représentant 12 % de la dose, a été le principal composant identifié dans les fèces. L'axitinib sous forme inchangée n'a pas été retrouvé dans les urines ; les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ont représenté la majorité de la radioactivité dans les urines. Dans le plasma, le métabolite N-glucuronide a représenté la fraction radioactive prédominante (50 % de la radioactivité circulante), et l'axitinib sous forme inchangée et le métabolite sulfoxyde ont représenté chacun approximativement 20 % de la radioactivité circulante.La puissance inhibitrice in vitro des métabolites sulfoxyde et N-glucuronide sur le VEGFR-2 a été respectivement environ 400 et 8000 fois inférieure à celle de l'axitinib.

Populations particulières :Sujets âgés, sexe et origine ethnique :Des analyses de pharmacocinétique de population menées chez des patients atteints de cancer avancé (notamment de RCC avancé) et chez des volontaires sains ont indiqué l'absence d'effet cliniquement pertinent de l'âge, du sexe, du poids corporel, de la race, du génotype d'UGT1A1 ou de celui de CYP2C19.Population pédiatrique :L'axitinib n'a pas été étudié chez des patients âgés de moins de 18 ans.Insuffisants hépatiques :Des données in vitro et in vivo indiquent que l'axitinib est principalement métabolisé par le foie.Comparativement à des sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition systémique après prise unique d'axitinib a été similaire chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), et supérieure (environ deux fois supérieure) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). L'axitinib n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être administré à ces patients .Insuffisants rénaux :L'axitinib sous forme inchangée n'a pas été détecté dans les urines.L'axitinib n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Dans les études cliniques évaluant l'axitinib chez les patients atteints de RCC, les patients présentant une créatinémie > 1,5 fois l'ULN ou une clairance de la créatinine calculée < 60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que la clairance d'axitinib n'était pas modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale et par conséquent, aucun ajustement de dose d'axitinib n'est requis.

Grossesse :Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'axitinib chez la femme enceinte. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, l'axitinib peut être nocif chez le fœtus s'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations . L'axitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par ce médicament.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement.

Allaitement :On ne sait pas si l'axitinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'axitinib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fécondité :Selon des données non cliniques, l'axitinib pourrait altérer la fonction de reproduction et la fécondité chez l'être humain .

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par l'axitinib.

Dans une étude contrôlée évaluant l'axitinib chez des patients atteints de RCC, un patient inclus a accidentellement reçu une dose de 20 mg deux fois par jour pendant quatre jours et a présenté des sensations vertigineuses (grade 1).

Dans une étude clinique de recherche de dose d'axitinib, des patients ayant reçu une dose initiale de 10 mg d'axitinib deux fois par jour ou de 20 mg deux fois par jour ont présenté des effets indésirables dont hypertension, convulsions associées à une hypertension et hémoptysie fatale. En cas de suspicion de surdosage, l'administration d'axitinib doit être suspendue et un traitement symptomatique instauré.