Résumé des caractéristiques du médicament - INVANZ

Traitement : Invanz est indiqué chez l'enfant (âgé de 3 mois à 17 ans) et chez l'adulte pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont dues à des espèces bactériennes connues pour être sensibles ou possiblement sensibles à l'ertapénem et lorsqu'un traitement parentéral est nécessaire :

• Infections intra-abdominales.
• Pneumonies communautaires.
• Infections gynécologiques aiguës.
• Infections de la peau et des tissus mous du pied chez le diabétique .

Prophylaxie : Invanz est indiqué chez l'adulte en prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie colorectale .

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Informations recueillies lors des études cliniques :Efficacité dans les études pédiatriques :L'ertapénem a été évalué chez des patients âgés de 3 mois à 17 ans dans des études multicentriques, randomisées, comparatives, dont l'objectif principal était d'évaluer la tolérance de l'ertapénem, l'efficacité n'étant qu'un critère secondaire d'évaluation. Le tableau ci-dessous donne la proportion de patients ayant une réponse clinique favorable lors de la visite de suivi après traitement, dans la population clinique en « Intention de Traiter » (ITT) :

Concentrations plasmatiques : Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 1 g chez des adultes jeunes sains (âgés de 25 à 45 ans) étaient de 155 µg/ml (Cmax) à 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 9 µg/ml 12 heures après traitement, et 1 µg/ml 24 heures après traitement.L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) d'ertapénem chez l'adulte augmente presque proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses 0,5 à 2 g.Il n'y a pas d'accumulation d'ertapénem chez l'adulte après l'administration de doses intraveineuses multiples allant de 0,5 à 2 g par jour.Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 3 à 23 mois étaient de 103,8 µg/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 13,5 µg/ml 6 heures après traitement, et 2,5 µg/ml 12 heures après traitement.Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 2 à 12 ans étaient de 113,2 µg/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 12,8 µg/ml 6 heures après traitement, et 3 µg/ml 12 heures après traitement.Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 13 à 17 ans étaient de 170,4 µg/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 7 µg/ml 12 heures après traitement, et 1,1 µg/ml 24 heures après traitement.Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 1 g chez trois patients âgés de 13 à 17 ans étaient de 155,9 µg/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), et 6,2 µg/ml 12 heures après traitement.

Distribution : Chez l'homme, l'ertapénem est fortement lié aux protéines plasmatiques. Chez des adultes jeunes sains (âgés de 25 à 45 ans), la liaison aux protéines de l'ertapénem diminue à mesure que la concentration plasmatique augmente, passant de 95 % environ pour une concentration plasmatique approximative < 50 µg/ml, à 92 % environ pour une concentration plasmatique approximative de 155 µg/ml (concentration moyenne obtenue à la fin d'une perfusion de 1 g par voie intraveineuse).Le volume de distribution (Vdss) de l'ertapénem est d'environ 8 litres chez l'adulte (0,11 litre/kg), d'environ 0,2 litre/kg chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans et d'environ 0,16 litre/kg chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans.Les concentrations d'ertapénem obtenues chez l'adulte dans le liquide phlycténulaire à chaque temps de prélèvement le troisième jour après une administration intraveineuse quotidienne d'une dose de 1 g ont montré un ratio de l'ASC dans le liquide phlycténulaire : l'ASC dans le plasma est de 0,61.Des études in vitro indiquent que l'ertapénem ne déplace pas d'une façon notable les médicaments fortement liés aux protéines circulantes (warfarine, éthinyl estradiol, et noréthindrone). La modification de la liaison était < 12 % au pic de concentration plasmatique de l'ertapénem après une dose de 1 g. In vivo, le probénécide (500 mg toutes les 6 heures) a diminué de 91 % approximativement à 87 % approximativement la fraction de liaison de l'ertapénem dans le plasma à la fin de la perfusion chez des sujets ayant reçu une dose unique intraveineuse de 1 g. Les effets de cette modification sont probablement transitoires. Une interaction cliniquement significative due au déplacement de l'ertapénem par un autre médicament ou au déplacement d'un autre médicament par l'ertapénem est peu probable.Les études in vitro indiquent que l'ertapénem n'inhibe pas le transport de la digoxine ou de la vinblastine par la glycoprotéine P et que l'ertapénem n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P.

Biotransformation : Chez des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), après perfusion intraveineuse de 1 g d'ertapénem radiomarqué, la radioactivité plasmatique est essentiellement (94 %) composée d'ertapénem. Le métabolite principal de l'ertapénem est le dérivé à cycle ouvert formé par hydrolyse du noyau bêtalactame par la déhydropeptidase-1.Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent que l'ertapénem n'inhibe pas le métabolisme médié par les six principales isoformes du CYP : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4.

Élimination : Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g d'ertapénem radiomarqué à des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), environ 80 % sont retrouvés dans les urines et 10 % dans les fèces. Sur 80 % retrouvés dans les urines, environ 38 % sont éliminés sous forme inchangée d'ertapénem et environ 37 % sous forme de métabolite à cycle ouvert.Chez des adultes jeunes sains (âgés de 18 à 49 ans) et des patients âgés de 13 à 17 ans, traités par une dose intraveineuse de 1 g, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 4 heures. La demi-vie plasmatique moyenne chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans est d'environ 2,5 heures. Les concentrations moyennes d'ertapénem retrouvées dans les urines dépassent 984 µg/ml au cours de la période 0 à 2 heures après l'administration et elles dépassent 52 µg/ml au cours de la période 12 à 24 heures après l'administration.

Populations particulières :

• Sexe : Les concentrations plasmatiques d'ertapénem sont comparables chez l'homme et la femme.
• Personnes âgées : Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g et de 2 g d'ertapénem, les concentrations plasmatiques sont légèrement plus élevées (environ 39 % et 22 %, respectivement) chez les personnes âgées saines (≥ 65 ans) que chez les adultes plus jeunes (< 65 ans). En l'absence d'insuffisance rénale sévère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• Population pédiatrique : Les concentrations plasmatiques d'ertapénem sont comparables chez les patients adolescents de 13 à 17 ans et les adultes après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g une fois par jour.Les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement comparables chez des patients âgés de 13 à 17 ans et chez des jeunes adultes sains, après administration d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g). Afin d'estimer les données pharmacocinétiques dans le cas où tous les patients de cette tranche d'âge avaient reçu une dose de 1 g, celles-ci ont été calculées en ajustant la dose à 1 g, en supposant une linéarité. Une comparaison des résultats montre que le profil pharmacocinétique obtenu après une dose de 1 g une fois par jour chez des patients âgés de 13 à 17 ans est comparable à celui des adultes. Les ratios (13 à 17 ans/adultes) pour l'ASC, la concentration en fin de perfusion et la concentration au milieu de l'intervalle de doses étaient de 0,99 ; 1,20 et 0,84 respectivement.Les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de doses après administration intraveineuse d'une dose de 15 mg/kg d'ertapénem chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans sont comparables aux concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de doses après administration intraveineuse d'une dose de 1 g une fois par jour chez des adultes (voir Concentrations plasmatiques). La clairance plasmatique (ml/min/kg) de l'ertapénem chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans est environ 2 fois plus élevée comparée à celle des adultes. A la dose de 15 mg/kg, la valeur de l'ASC et les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de dose chez des patients âgés de 3 à 12 ans étaient comparables à celles de jeunes adultes sains recevant une perfusion intraveineuse de 1 g d'ertapénem.
• Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l'ertapénem chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En raison de l'ampleur limitée du métabolisme hépatique de l'ertapénem, aucune modification de la pharmacocinétique de l'ertapénem par insuffisance hépatique n'est attendue. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : Après l'administration d'une dose unique intraveineuse de 1 g d'ertapénem chez l'adulte, les ASC de l'ertapénem total (lié et non lié) et de l'ertapénem non lié sont similaires chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (Clcr : 60 à 90 ml/min/1,73 m2) et chez les sujets sains (âgés de 25 à 82 ans). Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié augmentent chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (Clcr : 31 à 59 ml/min/1,73 m2) d'environ 1,5 fois et 1,8 fois, respectivement par rapport aux sujets sains. Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié augmentent chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (Clcr : 5 à 30 ml/min/1,73 m2) d'environ 2,6 fois et 3,4 fois, respectivement, par rapport aux sujets sains. Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié augmentent chez les patients qui nécessitent une hémodialyse d'environ 2,9 fois et 6,0 fois, respectivement, entre les séances de dialyse, par rapport aux sujets sains. Après l'administration d'une dose unique intraveineuse de 1 g immédiatement avant une séance d'hémodialyse, environ 30 % de la dose administrée sont retrouvés dans le dialysat. Il n'y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant une insuffisance rénale.Il n'y a pas de données appropriées de tolérance et d'efficacité de l'ertapénem chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère et les patients nécessitant une hémodialyse pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent, l'ertapénem ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Adultes

Au total, plus de 2 200 patients ont été traités par l'ertapénem lors des études cliniques, dont plus de 2 150 à la dose de 1 g d'ertapénem. Des effets indésirables (c'est-à-dire considérés par l'investigateur comme possiblement, probablement, ou assurément reliés à la prise du médicament) ont été rapportés chez environ 20 % des patients traités par l'ertapénem. Le traitement a été arrêté en raison de la survenue d'effets indésirables chez 1,3 % des patients. Dans une étude clinique additionnelle, 476 patients ont reçu, dans le cadre d'une prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie colorectale, 1 g d'ertapénem en dose unique avant l'incision chirurgicale.

Pour les patients n'ayant reçu que de l'ertapénem, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été : diarrhée (4,8 %), complication au niveau de la veine perfusée (4,5 %) et nausées (2,8 %).

Pour les patients n'ayant reçu de l'ertapénem, les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été : élévation du taux d'ALAT (4,6 %), du taux d'ASAT (4,6 %), des phosphatases alcalines (3,8 %) et des plaquettes (3,0 %).

Population pédiatrique (de 3 mois à 17 ans)

Au total 384 patients ont été traités par l'ertapénem lors des études cliniques. Le profil de sécurité d'emploi est comparable à celui des adultes. Des effets indésirables (c'est-à-dire jugés par les investigateurs comme possiblement, probablement ou assurément reliés à la prise du médicament) ont été rapportés chez environ 20,8 % des patients traités par l'ertapénem.

Le traitement a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 0,5 % des patients.

Pour les patients n'ayant reçu que de l'ertapénem, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après son arrêt ont été : diarrhée (5,2 %) et douleur au point de perfusion (6,1 %).

Pour les patients n'ayant reçu que de l'ertapénem, les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été : diminution du taux de polynucléaires neutrophiles (3,0 %) et augmentation du taux d'ALAT (2,9 %) et d'ASAT (2,8 %).

Résumé des effets indésirables

Pour les patients n'ayant reçu que de l'ertapénem, les effets indésirables suivants rapportés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été :

Fréquent (³ 1/100 ; < 1/10) ; Peu fréquent (³ 1/1 000 ; < 1/100) ; Rare (³ 1/10 000 ; < 1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Hypersensibilité à tout autre antibactérien du groupe des carbapénèmes ;

Hypersensibilité sévères (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêtalactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

Grossesse :Des études correctes et contrôlées n'ont pas été réalisées au cours de la grossesse.

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet directement ou indirectement nocif sur le déroulement de la grossesse, le développement embryofœtal, la mise bas ou le développement postnatal.

Cependant, l'ertapénem ne doit pas être prescrit au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice maternel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement :L'ertapénem est excrété dans le lait maternel. En raison de la survenue possible de réactions indésirables chez l'enfant allaité, les mères traitées par Invanz ne doivent pas allaiter.

Fertilité :Il n'y a pas d'études correctement conduites documentant l'effet de l'ertapénem sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme. Les études précliniques n'ont pas montré d'effet nocif, direct ou indirect, sur la fertilité .

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage par l'ertapénem. Le surdosage en ertapénem est peu probable. L'administration intraveineuse d'ertapénem à une dose quotidienne de 3 g pendant 8 jours à des volontaires sains adultes n'a pas entraîné de toxicité significative. Au cours des études cliniques chez l'adulte, l'administration accidentelle allant jusqu'à 3 g par jour n'a pas provoqué d'effets indésirables cliniquement importants. Dans les études cliniques pédiatriques, l'administration intraveineuse (IV) d'une dose unique de 40 mg/kg jusqu'à un maximum de 2 g n'a pas entraîné de toxicité.

Cependant, en cas de surdosage, le traitement par Invanz sera arrêté et un traitement symptomatique administré jusqu'à l'élimination rénale du médicament.

L'ertapénem peut être éliminé partiellement par hémodialyse ; toutefois, aucune information n'est disponible sur l'utilisation de l'hémodialyse pour traiter le surdosage.

Il n'est pas attendu d'interaction résultant d'une inhibition de la clairance de médicaments, que cette clairance soit médiée par la glycoprotéine-P ou par les cytochromes .

Une diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque en dessous du seuil thérapeutique a été rapportée lors d'une co-administration avec des carbapénèmes. Des concentrations plasmatiques d'acide valproïque diminuées peuvent exposer à un risque de survenue de crises convulsives ; l'association d'ertapénem et d'acide valproïque/valproate de sodium est donc déconseillée, et par conséquent une alternative à l'un des traitements, antibactérien ou antiépileptique, doit être envisagée.