Résumé des caractéristiques du médicament - IXEL

Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés) de l'adulte.

Le milnacipran est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA).

Contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, le milnacipran n'a pas d'affinité pour les récepteurs a₁-adrénergiques ou histaminergiques H_1.

Des études expérimentales suggèrent l'absence d'affinité du milnacipran pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques).

Par ailleurs, le milnacipran n'a également pas d'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D₁ et D₂, benzodiazépiniques et opioïdes.

Chez l'homme,

à la dose thérapeutique, les concentrations plasmatiques observées sont constamment situées à un niveau correspondant à une inhibition de 50 à 90% de la noradrénaline et de la sérotonine ;

les effets pharmacologiques observés sur les systèmes digestifs et urogénitaux semblent liés à l'inhibition de la recapture de la noradrénaline susceptible d'exercer un antagonisme d'effet vis-à-vis de l'acétylcholine (effet anticholinergique indirect) ;

le milnacipran n'induit aucune modification cliniquement significative de la repolarisation ou de la conduction cardiaque ;

il ne modifie pas les tests cognitifs et a peu d'effet sédatif ;

les troubles du sommeil sont améliorés chez les patients déprimés traités par le milnacipran. Les temps de latence de l'endormissement sont diminués ainsi que le nombre de réveils nocturnes et les temps de latence d'apparition du sommeil paradoxal sont augmentés. La durée totale du sommeil est augmentée.

L'efficacité du milnacipran a été comparée à celle des IRS et des tricycliques et s'est avérée être inférieure à celle de la clomipramine.

Absorption

Le milnacipran est bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité est de l'ordre de 85%. Elle n'est pas modifiée par l'alimentation.

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint environ 2 heures (Tmax) après administration. Il est de l'ordre de 120 ng/ml après prise unique de 50 mg. Les concentrations augmentent proportionnellement à la dose jusqu'à 200 mg par prise.

Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours avec une augmentation des concentrations de l'ordre de 70% à 100% par rapport à la prise unique (Cmax = 216 ng/ml).Lavariabilité interindividuelleest faible.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13%) et non saturable.

Le volume de distribution du milnacipran est d'environ 5 l/kg avec une clairance totale de l'ordre de 40 l/h.

Les clairances rénales et non rénales sont équivalentes.

Biotransformation

Le métabolisme du milnacipran se limite essentiellement à une glucuroconjugaison.

De très petites quantités de métabolites actifs, sans effet clinique, ont été retrouvées.

Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 8 heures.

L'élimination se fait essentiellement par voie urinaire (90% de la dose administrée) avec une sécrétion tubulaire du produit inchangé.

Après prises répétées, le milnacipran est totalement éliminé deux à trois jours après l'arrêt du traitement.

Populations à risque

Insuffisants hépatiques

L'insuffisance hépatique n'entraîne pas de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du milnacipran.

Insuffisants rénaux

En cas d'insuffisance rénale, l'élimination du milnacipran est ralentie, proportionnellement au degré d'altération de la fonction rénale .

Patients âgés de plus de 65 ans

Les paramètres pharmacocinétiques du milnacipran ne sont pas modifiés significativement chez le sujet âgé. Il convient cependant de tenir compte de l'altération physiologique de la fonction rénale .

Les effets indésirables observés durant le traitement par le milnacipran sont surtout notés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et s'estompent par la suite, parallèlement à l'amélioration de l'épisode dépressif.

Ils sont généralement bénins et ne conduisent que rarement à l'arrêt du traitement.

Les événements indésirables les plus communément rapportés en monothérapie ou lors d'associations avec d'autres psychotropes lors des essais cliniques et survenant moins souvent chez les patients traités par placebo sont: vertiges, hypersudation, anxiété, bouffées de chaleur et dysurie.

Les événements indésirables moins communément rapportés sont: nausées, vomissements, sécheresse buccale, constipation, tremblements, palpitations, agitation, céphalée, urticaire, éruptions cutanées (rash) parfois maculo-papuleuses, érythémateuses, prurit.

Il convient de noter que chez les patients présentant des antécédents cardiovasculaires ou recevant simultanément un traitement à visée cardiaque, l'incidence des effets indésirables de nature cardiovasculaire peut être augmentée (par exemple, hypertension, hypotension, hypotension orthostatique, tachycardie et palpitations).

Rarement, peuvent être observés:

un syndrome sérotoninergique en association avec d'autres produits ;

une rétention urinaire ;

des convulsions, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie ;

des douleurs testiculaires, troubles de l'éjaculation;

une élévation modérée des transaminases, réversible à l'arrêt du traitement. Des cas d'hépatites cytolytiques ont également été rapportés avec le milnacipran depuis sa commercialisation.

Exceptionnellement peuvent être observés:

une hyponatrémie ;

des ecchymoses et autres saignements cutanéo-muqueux .

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par milnacipran ou peu après son arrêt .

Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la nature même de la maladie dépressive:

levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire;

inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques;

réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques;

manifestations paroxystiques d'angoisse (pour les antidépresseurs psychostimulants).

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

association avec les IMAO irréversibles ,

allaitement.

hypertension non contrôlée, maladie coronarienne sévère ou instable, car les augmentations de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peuvent aggraver ces pathologies sous-jacentes.

Grossesse

Les données concernant l'utilisation du milnacipran chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .

Un risque a été rapporté pour le nouveau-né en cas d'exposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine au cours de la grossesse et peut correspondre, soit à un syndrome de sevrage, soit à une toxicité de la sérotonine : tachypnée, difficulté à s'alimenter, tremblements, hypertonie ou hypotonie, troubles du sommeil, hyperexcitabilité ou plus rarement pleurs persistants. Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont généralement de courte durée et non sévères.

En conséquence, l'utilisation du milnacipran n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

En raison d'un faible passage du milnacipran dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

Fertilité

Le milnacipran affecte la fertilité chez le rat et induit une létalité embryonnaire sans marge de sécurité

Aucune donnée concernant l'effet du milnacipran sur la fertilité n'est disponible chez l'homme.

Quelques cas de surdosage ont été observés sous milnacipran.

Aux doses élevées, l'effet émétisant peut limiter considérablement le risque de surdosage.

A la dose de 200 mg ont été observées très fréquemment (> 10%) : nausées, hypersudation et constipation.

Aux doses de 800 mg à 1 g et en monothérapie, les principaux symptômes observés sont : vomissements, troubles respiratoires (apnées) et tachycardie.

A dose massive (1,9 g à 2,8 g), en association avec d'autres médicaments (notamment des benzodiazépines) s'y ajoutent les signes suivants : somnolence, hypercapnie et troubles de la conscience.

Traitement en cas de surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique du milnacipran.

Le traitement est symptomatique, avec lavage gastrique et administration de charbon activé dès que possible après ingestion orale.

La surveillance médicale devra être maintenue pendant au moins 24 heures.

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, le développement d'un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par milnacipran, en particulier en cas d'utilisation concomitante avec d'autres substances susceptibles d'affecter le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment les IMAO irréversibles (iproniazide), les IMAO-A sélectifs réversibles (linézolide, moclobémide, le bleu de méthylène), le millepertuis [Hypericum perforatum], la pethidine, le tramadol, la plupart des antidépresseurs

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être d'ordre :

digestifs (diarrhée)

neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie)

moteurs (tremblements, rigidité, myoclonies, hyperreflexie et ataxie)

végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, éventuellement coma)

Associations contre-indiquées

IMAO irréversible (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par le milnacipran, et d'au moins une semaine entre l'arrêt du milnacipran et le début du traitement par l'IMAO.

Associations déconseillées

Sympathomimétiques alpha et bêta (voies IM et IV)

Dans le cas d'une action systémique par voie parentérale.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

IMAO sélectif A (linézolide moclobémide, bleu de méthylène)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque

Limiter l'apport, par exemple moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l'adulte.

Anticoagulants oraux, les médicaments qui ont un effet sur la fonction plaquettaire, c'est à dire les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l'aspirine ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter le risque de saignement.

Mises en garde spéciales

Suicides/ idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

L'utilisation du milnacipran est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires.

De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, le développement d'un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par milnacipran, en particulier en cas d'utilisation concomitante avec d'autres substances susceptibles d'affecter le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment les IMAO irréversibles (iproniazide), les IMAO-A sélectifs réversibles (linézolide, moclobémide, le bleu de méthylène), le millepertuis [Hypericum perforatum], la pethidine, le tramadol, la plupart des antidépresseurs .

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être d'ordre :

digestifs (diarrhée)

neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie)

moteurs (tremblements, rigidité, myoclonies, hyperreflexie et ataxie)

végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, éventuellement coma)

L'utilisation concomitante du milnacipran avec les alphas et bétas sympathomimétiques (voies IM et IV) et les IMAO-A sélectifs (tels que le linézolide, le moclobémide et le bleu de méthylène) n'est pas recommandée.

Précautions d'emploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par le milnacipran sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

En cas d'ictère ou d'autres signes de troubles hépatiques, le traitement par milnacipran doit être arrêté. Le traitement ne doit pas être repris à moins qu'une autre cause ait pu être établie.

Bien qu'aucune interaction n'ait été mise en évidence avec l'alcool, la consommation en est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Chez le volontaire sain, lors de l'association à la lévomépromazine l'exposition systémique au milnacipran est augmentée de 20 %. Chez le sujet âgé et l'insuffisant rénal une augmentation plus importante est à craindre si les deux médicaments sont associés.

Le milnacipran doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants :

chez les insuffisants rénaux :

la posologie devra éventuellement être réduite en raison d'un allongement de la durée d'élimination ;

chez les patients présentant un obstacle à l'évacuation vésicale, notamment chez les patients avec hypertrophie prostatique ou présentant d'autres troubles génito-urinaires : en raison de la composante noradrénergique du mode d'action du milnacipran, une surveillance de l'apparition de troubles mictionnels est nécessaire ;

chez les patients hypertendus ou atteints de cardiopathies :

il est recommandé de surveiller la tension artérielle et la fréquence cardiaque en début de traitement, après une augmentation de la dose et régulièrement pendant le traitement par le milnacipran chez tous les patients, et plus étroitement chez les patients présentant un risque cardiovasculaire connu. En cas d'élévation prolongée de la pression artérielle ou de fréquence cardiaque élevée, l'arrêt du traitement par le milnacipran doit être envisagé si cliniquement justifié.

chez les patients ayant une pression intraoculaire élevée ou présentant un glaucome à angle fermé ;

chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie : le milnacipran doit être utilisé avec précaution et doit être interrompu chez tout patient présentant une convulsion.

Des cas d'hyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétion inapproprié d'hormone antidiurétique, ont été observés chez des patients recevant des médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les sujets âgés, les patients prenant des diurétiques ou tout autre traitement connu pour entraîner une hyponatrémie, chez les patients cirrhotiques ou dénutris.

Des cas d'hémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors de la prise de médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire tels que les AINS et l'aspirine ou par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement. Une attention est également requise chez les patients ayant présenté précédemment des troubles de l'hémostase.

La sécurité et l'efficacité du milnacipran dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l'adulte à une posologie supérieure à 100 mg par jour n'ont pas été établies. Le traitement devra être arrêté chez les patients ne présentant pas une amélioration clinique à la posologie de 100 mg/jour.

Arrêt du traitement :

Le risque de symptômes de sevrage observé avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut dépendre de plusieurs facteurs dont la durée et la posologie du traitement ainsi que du taux de réduction posologique. D'une manière générale, ces symptômes sont de nature légère à modérée ; cependant, chez certains patients, leur intensité peut être sévère. Ils se produisent généralement au cours des tout premiers jours suivant l'interruption du traitement, mais ont été rapportés très rarement chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent en 2 semaines, mais peuvent être prolongés chez certains patients (2 ou 3 mois voire plus)

Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement la posologie du milnacipran lors de l'interruption du traitement et non brusquement après une utilisation prolongée .