Résumé des caractéristiques du médicament - LAURETTE

Contraception orale.

L'effet contraceptif d'une COC repose sur l'interaction de divers facteurs. Les plus importants sont une inhibition de l'ovulation et des modifications du mucus cervical.

Des essais cliniques ont été menés chez 2498 patientes âgées de 18 à 40 ans. L'Indice de Pearl global, calculé sur la base de 15 026 cycles de traitement au cours de ces essais, a été de 0,69 (intervalle de confiance à 95%: 0,30 - 1,36).

LEVONORGESTREL

Absorption

Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement et complètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 2,3 ng/ml sont atteintes environ 1,3 heures après la prise d'un comprimé de Laurette. La biodisponibilité est proche de 100 %.

Distribution

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et à la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG). Seulement 1,1 % de la concentration sérique totale du médicament se trouve sous forme de stéroïde libre, environ 65 % sont spécifiquement liés à la SHBG et environ 35 % sont liés de façon non spécifique à l'albumine. L'augmentation de la concentration de SHBG induite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative du lévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. L'induction de la protéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBG et une réduction de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distribution apparent du lévonorgestrel est de 129 L après une dose unique.

Métabolisme

Le lévonorgestrel est entièrement métabolisé par les voies classiques du métabolisme des stéroïdes. Sa clairance métabolique du sérum est de l'ordre de 1,0 ml/min/kg.

Elimination

La concentration sérique de lévonorgestrel diminue selon deux phases. La phase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures. Le lévonorgestrel n'est pas excrété sous forme non modifiée. Ses métabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire (fèces) voisin de 1:1. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre

Lors d'une utilisation continue de Laurette comprimé, les concentrations sériques de lévonorgestrel sont quasiment multipliées par trois, pour atteindre un état d'équilibre au cours de la seconde moitié du cycle de traitement. Les paramètres pharmacocinétiques du lévonorgestrel sont influencés par le taux sérique de SHBG, qui augmente d'un facteur 1,5 à 1,6 lors de l'utilisation d'œstradiol. Par conséquent, la clairance sérique et le volume de distribution sont légèrement plus faibles à l'état d'équilibre (0,7 ml/min/kg et environ 100 L).

ETHINYLESTRADIOL

Absorption

Après administration orale, l'éthinylestradiol est absorbé rapidement et complètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 50 pg/ml sont atteintes environ 1 à 2 heures après la prise d'un comprimé de Laurette. Au cours de l'absorption et du métabolisme de premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est fortement métabolisé, de ce fait, la biodisponibilité orale moyenne est de l'ordre de 45 % (variation individuelle: environ 20 à 65 %).

Distribution

L'éthinylestradiol est lié en grande partie (environ 98 %), mais de manière non spécifique, à l'albumine sérique et induit une augmentation des concentrations sériques en SHBG. Le volume de distribution apparent de l'éthinylestradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

Métabolisme

L'éthinylestradiol subit une conjugaison pré-systémique au niveau de la muqueuse de l'intestin grêle et du foie. Il est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique, formant des divers métabolites hydroxylés et méthylés qui sont présents sous forme de métabolites libres ou de conjugués glucuronate ou sulfate dans le sérum. Sa clairance métabolique du sérum est de 2,3 à 7 ml/min/kg.

Elimination

La concentration sérique d'éthinylestradiol diminue selon deux phases, caractérisées par des demi-vies respectives de l'ordre de 1 heure et de 10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire de 4:6 et leur demi-vie est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre

La concentration sérique d'éthinylestradiol est quasiment doublée lors d'une utilisation continue de Laurette comprimés. En raison de la demi-vie variable de la phase terminale de sa clairance sérique et de l'administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au bout d'environ une semaine.

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l'utilisation de Laurette sont les céphalées (17 à 24 % des femmes ).

Les autres effets indésirables décrits chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux combinés dont Laurette sont :

^*Le terme approprié MedDRA (version 7.0) est listé pour décrire certains effets indésirables. Les synonymes ou les conditions s'y rapportant ne sont pas listés mais doivent également être pris en considération.

Troubles thrombo-emboliques veineux;

Troubles thrombo-emboliques artériels;

Hypertension artérielle;

Tumeurs hépatiques;

Survenue ou aggravation de pathologies pour lesquelles l'imputabilité des contraceptifs oraux combinés n'a pas été établie: maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie, migraine, endométriose, myome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytico-urémique, ictère cholestatique.

Les contraceptifs oraux combinés (COC) ne doivent pas être utilisés en présence de l'une des pathologies citées ci-dessous. Si l'une de ces pathologies apparaît pour la première fois au cours de l'utilisation d'un COC, il convient de cesser immédiatement d'utiliser le produit.

Présence ou antécédents d'épisodes de thrombose veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

Présence ou antécédents d'épisodes de thrombose artérielle (par exemple infarctus du myocarde) ou de signes annonciateurs de thrombose (par exemple angor ou accident ischémique transitoire);

Présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral;

Présence de facteur(s) de risque sévère(s) ou multiple(s) de thrombose artérielle :

diabète sucré avec complications vasculaires,

hypertension artérielle sévère,

dyslipoprotéinémie sévère;

Prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose artérielle ou veineuse, par exemple résistance à la protéine C activée (APC), déficits en antithrombine-III, en protéine C ou en protéine S, hyperhomocystéinémie et présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique);

Antécédents de migraine avec symptômes neurologiques focaux;

Pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie importante;

Présence ou antécédents de troubles hépatiques sévères, aussi longtemps que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale;

Présence ou antécédents de tumeur hépatique, bénigne ou maligne;

Tumeur maligne hormono-dépendante, diagnostiquée ou suspectée (exemple: des organes génitaux ou des seins);

Hémorragie vaginale non diagnostiquée;

Aménorrhée d'étiologie inconnue;

Hypersensibilité aux principes actifs (lévonorgestrel, éthinylestradiol) ou à l'un des excipients de Laurette.

Laurette n'est pas indiqué en cas de grossesse.

Si une grossesse survient sous Laurette, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques n'ont révélé ni risque accru d'anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayant utilisé des contraceptifs oraux combinés juste avant leur grossesse, ni effets tératogènes lorsque des contraceptifs oraux combinés avaient été pris par erreur au début de la grossesse.

L'allaitement peut être influencé par les contraceptifs oraux combinés car ils sont susceptibles de réduire la quantité de lait maternel et d'en modifier la composition. Par conséquent, l'utilisation de contraceptifs oraux combinés est généralement déconseillée aussi longtemps que la mère continue à allaiter. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent passer dans le lait maternel et affecter le nourrisson.

Il n'existe aucun rapport d'effets indésirables graves associés à un surdosage. Les symptômes susceptibles d'être associés à un surdosage sont des nausées, des vomissements et, chez les jeunes filles, une légère hémorragie vaginale. Il n'existe pas d'antidote et le traitement est symptomatique.

Interactions

Des interactions entre les COC et d'autres médicaments risquent de compromettre l'efficacité contraceptive et/ou d'induire des métrorragies.

Diminution de l'absorption : les médicaments accélérant la motilité gastro-intestinale (métoclopramide par exemple) peuvent diminuer l'absorption hormonale.

Métabolisme hépatique

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs des enzymes microsomiales hépatiques, entraînant une augmentation de la clairance des hormones sexuelles. Ces médicaments sont les dérivés de l'hydantoïne (par exemple la phénytoïne), les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine et peut-être également l'oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, le ritonavir et la griséofulvine. Ne pas utiliser de préparations phytopharmaceutiques contenant du millepertuis en même temps que Laurette car il risque d'en résulter une perte de l'efficacité contraceptive. Des métrorragies et des grossesses non désirées ont été signalées. Cet effet d'induction des enzymes hépatiques peut persister jusqu'à 2 semaines après l'arrêt de traitement par millepertuis.

Circulation entérohépatique

Certains rapports cliniques suggèrent que la circulation entérohépatique des œstrogènes pourrait être diminuée en cas d'administration simultanée de certains antibiotiques (par exemple pénicillines, tétracyclines), qui pourrait réduire la concentration sérique d'éthinylestradiol.

Les femmes traitées par l'un de ces médicaments doivent utiliser temporairement une méthode de contraception mécanique ou autre en plus de leur COC. Lors de l'utilisation de médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, la méthode de contraception mécanique doit être utilisée pendant toute la durée du traitement médicamenteux concomitant et pendant 28 jours après la fin de celui-ci. Les femmes traitées par des antibiotiques (sauf la rifampicine et la griséofulvine) doivent utiliser une méthode de contraception mécanique pendant la période d'antibiothérapie et jusqu'au 7^ème jour après la fin de ce traitement.

Si le traitement médicamenteux se poursuit au-delà de la fin des comprimés de la plaquette de COC, entamer immédiatement la plaquette suivante, sans respecter l'interruption habituelle sans comprimés.

Les contraceptifs oraux sont susceptibles d'interférer avec le métabolisme d'autres médicaments. Les concentrations plasmatiques de la ciclosporine ont augmenté lors de l'administration concomitante de COC. Il a été démontré que les COC influençaient le métabolisme du lamotrigine, induisant des concentrations plasmatiques de lamotrigine en dessous du seuil thérapeutique.

NB : il est nécessaire de consulter l'information des médicaments prescrits concomitamment à Laurette afin d'identifier d'éventuelles interactions.

Examens biologiques

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains examens biologiques, dont les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, les taux plasmatiques de protéines (de transport) (par exemple: corticosteroid binding globulin et fractions lipidique/lipoprotéique), les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications demeurent généralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire.

Mises en garde spéciales

En présence de l'une des pathologies ou de l'un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, les bénéfices liés à l'utilisation des COC doivent être évalués individuellement par rapport aux risques potentiels et faire l'objet d'une discussion avec la femme avant que celle-ci ne décide d'utiliser le produit. Si l'une de ces pathologies ou l'un de ces facteurs de risque s'aggrave ou apparaît pour la première fois, la patiente doit prendre contact avec son médecin, qui décidera alors s'il convient de cesser ou non d'utiliser le produit.

Troubles circulatoires

Des études épidémiologiques ont montré que l'incidence des thrombo-embolies veineuses (TEV) est d'environ 20 à 40 cas pour 100 000 années-femmes chez les utilisatrices de contraceptifs oraux faiblement dosés en œstrogènes (< 50 µg d'éthinylestradiol), cette estimation variant toutefois en fonction du progestatif utilisé. Chez les non-utilisatrices, cette incidence est de 5 à 10 cas pour 100 000 années-femmes. Comparativement à la non utilisation, l'utilisation d'un contraceptif oral combiné est associée à un risque accru de thrombo-embolies veineuses.

Le risque de TEV est le plus élevé au cours de la première année d'utilisation de contraceptifs oraux combinés. Cet accroissement du risque est moindre que celui associé à une grossesse, estimé à 60 cas par 100 000 femmes enceintes. Le taux de mortalité associé à la thrombo-embolie veineuse est de 1 à 2 %.

Le risque global absolu (incidence) de TEV enregistré avec des contraceptifs oraux associant du lévonorgestrel et 30 µg d'éthinylestradiol est d'environ 20 cas par 100 000 années-femmes.

Des études épidémiologiques ont également montré l'existence d'une relation entre les COC et un risque accru d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique transitoire et d'accident vasculaire cérébral.

Dans des cas extrêmement rares, des thromboses affectant d'autres vaisseaux sanguins, par ex. artères et veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes ont été enregistrées chez des utilisatrices de contraceptifs oraux. Il n'existe toutefois aucun consensus quant à une corrélation entre la survenue de ces événements et l'utilisation de contraceptifs hormonaux.

Les symptômes de thrombose veineuse ou artérielle/d'événements thromboemboliques ou d'accident vasculaire cérébral peuvent être les suivants :

douleurs et/ou œdème inhabituels dans une jambe;

douleur thoracique sévère brutale, irradiant ou non au bras gauche;

essoufflement soudain;

toux de survenue brutale;

céphalées inhabituelles, sévères et prolongées;

perte de la vision, partielle ou totale, de survenue brutale;

survenue ou aggravation de migraines;

diplopie;

troubles du langage ou aphasie;

vertiges;

collapsus avec ou sans convulsions focalisées;

parésie ou engourdissement très important affectant brusquement un hémicorps ou une partie du corps;

troubles moteurs;

abdomen "aigu".

La survenue de l'un ou de plusieurs de ces symptômes peut motiver l'arrêt immédiat de Laurette.

Chez les utilisatrices de COC, le risque de complications thrombo-emboliques veineuses est accru par les facteurs suivants :

âge;

antécédents familiaux (par exemple thrombo-embolie veineuse survenue à un âge relativement jeune chez un frère, une sœur ou un parent); en cas de suspicion d'une prédisposition héréditaire, la femme doit être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision relative à l'utilisation d'un quelconque COC;

immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, intervention chirurgicale au niveau des jambes ou traumatisme important: dans ces cas, il est conseillé d'interrompre l'utilisation de contraceptifs oraux (au moins quatre semaines à l'avance dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée) et de ne la reprendre qu'au moins deux semaines après remobilisation complète. Un traitement anti-thrombotique doit être envisagé si les comprimés n'ont pas été interrompus à l'avance;

obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²);

le rôle éventuel des varices et de la thrombophlébite superficielle dans la survenue ou l'évolution de la thrombo-embolie veineuse ne fait l'objet d'aucun consensus.

Chez les utilisatrices de COC, le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d'accident vasculaire cérébral augmente avec :

l'âge;

le tabagisme (il y a lieu de fortement recommander aux femmes de plus de 35 ans de ne pas fumer si elles désirent utiliser un COC);

les dyslipoprotéinémies;

l'hypertension artérielle;

les migraines, tout particulièrement les migraines avec symptômes neurologiques focaux;

les valvulopathies cardiaques;

la fibrillation auriculaire.

La présence d'un facteur de risque grave ou de facteurs de risque multiples de maladies veineuses ou artérielles peut également représenter une contre-indication à l'utilisation de COC. Il y a également lieu d'envisager l'éventualité d'un traitement anti-coagulant. Les utilisatrices de COC doivent être particulièrement incitées à contacter leur médecin en cas d'apparition d'éventuels symptômes de thrombose. En cas de survenue ou d'une suspicion de thrombose, il faut arrêter le COC. Une autre méthode de contraception appropriée doit être instaurée, en raison du potentiel tératogène du traitement anti-coagulant (dérivés coumariniques).

Le risque accru de thrombo-embolie au cours de la période puerpérale doit être pris en compte .

D'autres affections médicales ont été associées aux accidents vasculaires: diabète sucré, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique et entéropathies inflammatoires chroniques (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique).

Une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des crises de migraine lors de l'utilisation d'un COC (prodrome éventuel d'un accident vasculaire cérébral) peut constituer un motif d'abandon immédiat de l'utilisation de COC.

Tumeurs

Un risque accru de cancer du col utérin chez les utilisatrices de COC à long terme a été signalé dans certaines études épidémiologiques, mais on continue à se demander dans quelle mesure cette observation ne serait pas imputable à un biais lié au comportement sexuel et à d'autres facteurs tels que le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a démontré une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes utilisant des COC. Ce risque disparaît progressivement dans les dix années qui suivent l'arrêt de l'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supérieur de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles ou récentes de COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études n'apportent aucun élément en faveur d'une relation de causalité. Cette augmentation du risque pourrait être due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques de ces contraceptifs ou à une association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de COC ont également tendance à être cliniquement moins avancés que ceux enregistrés chez des patientes n'ayant jamais utilisé de COC.

Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarement, de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de COC ont été rapportés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs se sont manifestées par des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnostic différentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs sévères de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale chez des patientes sous COC.

Autres pathologies

Les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou présentant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie courent un risque accru de pancréatite lors d'utilisation de COC.

Bien que de faibles augmentations de la tension artérielle aient été décrites chez un grand nombre de femmes utilisant des COC, les élévations cliniquement significatives sont rares. L'arrêt immédiat des COC n'est justifié que dans ces rares cas. Aucune relation systématique n'a été établie entre l'emploi de COC et une hypertension artérielle clinique. Toutefois, si l'utilisation de COC chez des femmes hypertendues s'accompagne de valeurs constamment élevées de la pression artérielle ou d'une augmentation significative des chiffres tensionnels ne répondant pas au traitement anti-hypertenseur, il convient d'arrêter les COC. Le cas échéant, la COC pourra être reprise après normalisation des valeurs tensionnelles sous traitement antihypertenseur.

L'apparition ou une aggravation des pathologies suivantes a été décrite tant pendant la grossesse que lors de l'utilisation de COC, sans qu'une corrélation avec ces derniers n'ait été mise en évidence: ictère et/ou prurit associés à une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose, états dépressifs.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l'abandon de l'utilisation des COC jusqu'à normalisation des paramètres de la fonction hépatique. Une récidive d'un ictère et/ou d'un prurit cholestatique survenu précédemment pendant la grossesse ou lors de l'utilisation antérieure de stéroïdes sexuels nécessite l'abandon des COC.

Bien que les COC soient susceptibles d'exercer un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, on ne dispose d'aucune indication de la nécessité de modifier le traitement chez les diabétiques utilisant des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés. Les patientes diabétiques doivent cependant faire l'objet d'un suivi attentif lorsqu'elles utilisent des COC, en particulier lors de l'instauration.

Une aggravation d'une dépression endogène, d'une comitialité, d'une maladie de Crohn et d'une rectocolite hémorragique a été décrite lors de l'utilisation de COC.

Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes qui ont une tendance à cette affection doivent éviter l'exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets lorsqu'elles prennent des COC.

Ce médicament contient 35 mg de lactose par comprimé. Il y a lieu de tenir compte de cette propriété chez des femmes atteintes d'une pathologie héréditaire rare comme une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou sous un régime dépourvu en lactose.

Examen/consultation médicale

L'instauration ou la reprise de Laurette doit être précédée d'un recueil complet des antécédents médicaux (y compris des antécédents familiaux) et de l'exclusion de toute éventuelle grossesse. La pression artérielle doit être mesurée et un examen clinique doit être réalisé, en tenant compte des contre-indications et des mises en garde (voir 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

On insistera auprès des femmes sur la nécessité de lire la notice du produit et de se conformer aux conseils indiqués. La fréquence et la nature des examens doivent reposer sur les directives établies en pratique et seront adaptées individuellement.

Les femmes doivent être averties que les contraceptifs oraux ne protègent pas contre les infections par le VIH (sida) ni contre les autres maladies sexuellement transmissibles.

Réduction d'efficacité

L'efficacité des COC peut être altérée, par exemple, en cas d'oubli de comprimés, de vomissements, de diarrhées ou de l'utilisation concomitante d'autres médicaments.

Altération du contrôle du cycle menstruel

Des hémorragies vaginales irrégulières (spottings ou métrorragies) peuvent survenir sous COC, en particulier au cours des premiers mois d'utilisation. Par conséquent, la recherche des causes d'hémorragies irrégulières ne se justifie qu'après une période d'adaptation d'environ trois cycles. Plus de 50 % des utilisatrices de Laurette ont signalé des saignements (spottings et/ou métrorragies) au cours des 6 premiers mois de traitement.

Si les saignements irréguliers persistent ou se produisent après des cycles jusque là réguliers, une cause extra-hormonale doit alors être recherchée et des examens diagnostiques appropriés pratiqués afin d'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, il arrive qu'aucune hémorragie de privation ne se produise au cours de l'intervalle sans comprimés. Par contre, si le COC n'a pas été pris conformément aux directives avant la première absence d'hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient d'exclure une grossesse avant de poursuivre l'utilisation du COC.