Résumé des caractéristiques du médicament - LEVOBUPIVACAINE

LEVOBUPIVACAINE MOLTENI 2,5 mg/ml est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de ≥ 12 ans et les enfants âgés de <12 ans

Adultes et adolescents (≥ 12 ans)

Anesthésie chirurgicale

- Majeur, par exemple péridural (y compris pour une césarienne), intrathécale, bloc nerveux périphérique.

- Mineur, par exemple infiltration locale, bloc péribulbaire en chirurgique ophtalmique.

Prise en charge de la douleur

Perfusion péridurale continue, administration péridurale par bolus unique ou répété pour la prise en charge de la douleur, en particulier douleur post-opératoire ou analgésie pendant le travail.

Enfants (<12 ans)

Analgésie (bloc ilioinguinal/iliohypogastrique).

La lévobupivacaïne est un anesthésique local et un analgésique de longue durée d'action. Elle bloque la conduction des nerfs sensitifs et moteurs principalement par action sur les canaux sodiques de la membrane cellulaire, mais aussi en bloquant les canaux potassiques et calciques. De plus, la lévobupivacaïne interfère sur la transmission et la conduction de l'influx nerveux vers d'autres organes, où les effets sur le système cardiovasculaire et le SNC sont les plus importants pour l'apparition d'effets indésirables cliniques.

La dose de lévobupivacaïne est exprimée sous forme de base alors que la dose de bupivacaïne racémique est exprimée sous forme de chlorhydrate. Par comparaison avec la bupivacaïne, les solutions de lévobupivacaïne contiennent environ 13 % de plus de substance active. Dans les études cliniques, aux mêmes concentrations nominales, l'effet clinique de la lévobupivacaïne est similaire à celui de la bupivacaïne.

Absorption

Chez l'Homme, la distribution de la lévobupivacaïne, après administration IV, est essentiellement similaire à celle de la bupivacaïne. La concentration plasmatique de lévobupivacaïne après administration à dose thérapeutique dépend de la dose et de la voie d'administration ; l'absorption à partir du site d'administration dépend de la vascularisation tissulaire.

Après administration de 40 mg de lévobupivacaïne par voie intraveineuse, la demi-vie moyenne était d'environ 80 ± 22 minutes, la C_max de 1,4 ± 0,2 µg/ml et l'ASC de 70 ± 27 µg.min/ml.

La C_max moyenne et l'ASC_(0-24h) étaient approximativement proportionnelles à la dose après administration péridurale de 75 mg (0,5 %) et 112,5 mg (0,75 %) et après administration de 1 mg/kg (0,25 %) et 2 mg/kg (0,5 %) pour un bloc du plexus brachial. Après administration péridurale de 112,5 mg (0,75 %), les valeurs de la C_max moyenne et de l'ASC étaient de 0,58 µg/ml et 3,56 µg.h/ml respectivement.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques chez l'Homme a été étudiée in vitro et a été évaluée à plus de 97 % pour des concentrations allant de 0,1 à 1,0 µg/ml.

Le volume de distribution après administration intraveineuse était de 67 litres.

Biotransformation

Il n'y pas de données pertinentes chez l'insuffisant hépatique .

La lévobupivacaïne subit une importante métabolisation et il n'est pas retrouvé de lévobupivacaïne sous forme inchangée dans les urines ou les fèces. La 3-hydroxylévobupivacaïne, métabolite principal de la lévobupivacaïne, est excrétée dans les urines sous forme de glucurono et sulfo-conjugués. Les études in vitro ont montré que les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 interviennent dans le métabolisme de la lévobupivacaïne en desbutyl-lévobupivacaïne et en 3-hydroxylévobupivacaïne respectivement. Ces études indiquent que le métabolisme de la lévobupivacaïne est essentiellement similaire à celui de la bupivacaïne.

Il n'existe aucune preuve de racémisation in vivo de la lévobupivacaïne.

Elimination

Il n'y pas de données chez l'insuffisant rénal. La lévobupivacaïne est très fortement métabolisée et il n'y a pas d'excrétion de lévobupivacaïne sous forme inchangée dans les urines.

La clairance plasmatique totale moyenne et la demi-vie terminale de la lévobupivacaïne étaient de 39 litres/heure et de 1,3 heures respectivement.

Après administration intraveineuse, l'élimination de la lévobupivacaïne est quantitativement importante, avec une quantité totale moyenne d'environ 95% retrouvés dans les urines (71%) et les fèces (24%) en 48 heures.

Les effets indésirables observés avec la lévobupivacaïne sont comparables à ceux connus pour la classe de médicaments à laquelle il appartient.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : hypotension, nausées, anémie, vomissements, étourdissements, céphalées, fièvre, douleur liée à la procédure, douleur dorsale et détresse fœtale en utilisation obstétrique (voir tableau ci-dessous).

Les effets indésirables rapportés spontanément ou observés au cours d'essais cliniques sont présentés dans le tableau ci-dessous. Au sein de chaque classe de système-organe, les effets indésirables sont présentés par fréquence, selon la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables sont rares avec les anesthésiques locaux à liaison amide, mais ils peuvent survenir suite à un surdosage ou à une injection intravasculaire accidentelle et peuvent être graves.

Une sensibilité croisée au sein du groupe des anesthésiques locaux à liaison amide a été rapportée .

Une injection intrathécale accidentelle d'anesthésiques locaux peut entraîner une anesthésie rachidienne haute.

Les effets cardiovasculaires sont liés à la dépression de la conduction cardiaque, à une réduction de l'excitabilité et de la contractibilité du myocarde. Généralement, ces symptômes sont précédés par des signes majeurs de toxicité neurologique (c'est-à-dire des convulsions) mais, dans de rares cas, l'arrêt cardiaque peut se produire sans prodromes neurologiques.

Les lésions neurologiques sont rares mais bien connues comme conséquence de l'anesthésie loco-régionale, particulièrement l'anesthésie péridurale et rachidienne. Elles peuvent être dues à une lésion directe de la moelle épinière ou des nerfs rachidiens, au syndrome de l'artère spinale antérieure, à l'injection d'une substance irritante ou d'une solution non stérile. Ces lésions sont rarement permanentes.

Des cas de faiblesse prolongée ou de troubles sensoriels, dont certains ont pu être permanents, ont été rapportés en association avec l'administration de lévobupivacaïne. Il est difficile de déterminer si les effets à long terme ont été dus à une toxicité du médicament ou à un traumatisme non détecté pendant l'intervention chirurgicale ou à d'autres facteurs mécaniques, tels que l'insertion et la manipulation d'un cathéter.

Des cas de syndrome de la queue de cheval ou de signes ou symptômes de lésion potentielle de la base de la moelle épinière ou des racines des nerfs rachidiens (incluant paresthésie, faiblesse ou paralysie des membres inférieurs, incontinence fécale et/ou urinaire et priapisme) associés à l'administration de lévobupivacaïne ont été rapportés. Ces effets ont été plus graves et dans certains cas non réversibles lorsque la lévobupivacaïne a été administrée pendant plus de 24 heures .

Cependant, il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont dus à un effet de la lévobupivacaïne, à un traumatisme mécanique de la moelle épinière ou des racines nerveuses rachidiennes, ou à une collection de sang à la base du rachis.

Des cas de syndrome de Horner transitoire (ptose, myosis, énophtalmie, sudation et/ou rougeur unilatérales) ont été rapportés en association avec l'utilisation d'anesthésiques locorégionaux incluant la lévobupivacaïne. Cet événement se résout après l'arrêt du traitement.

Il convient de prendre en compte les contre-indications générales relatives à l'anesthésie locorégionale, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l'anesthésie locorégionale par voie intraveineuse (bloc de Bier).

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées chez les patients souffrant d'hypotension sévère telle qu'un choc cardiogénique ou hypovolémique.

Grossesse

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l'utilisation en bloc paracervical en obstétrique. En se basant sur l'expérience acquise avec la bupivacaïne, il est possible qu'une bradycardie fœtale survienne après un bloc paracervical .

Pour la lévobupivacaïne, il n'y a pas de données cliniques sur les grossesses exposées au premier trimestre. Les études conduites chez l'animal, au cours desquelles l'exposition systémique était de même ordre que celle obtenue en clinique, n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais ont révélé une toxicité embryo-fœtale . Les conséquences dans l'espèce humaine ne sont pas connues. Par conséquent, la lévobupivacaïne ne doit pas être utilisée en début de grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Toutefois, à ce jour, les données cliniques relatives à l'utilisation de la bupivacaïne en chirurgie obstétricale (au terme de la grossesse ou pour l'accouchement) sont nombreuses et n'ont pas mis en évidence de fœtotoxicité.

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion de la lévobupivacaïne dans le lait maternel. Cependant, la lévobupivacaïne est probablement faiblement excrétée dans le lait maternel, comme la bupivacaïne. Par conséquent, l'allaitement est possible après une anesthésie locale.

Fertilité

Les données permettant d'évaluer l'impact de la lévobupivacaine sur la fertilité sont absentes ou très limitées.

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut provoquer des réactions toxiques immédiates. En cas de surdosage, le pic de concentration plasmatique peut n'être atteint qu'au bout de 2 heures après l'administration, en fonction du site d'injection, si bien que les signes de toxicité peuvent apparaître tardivement. Les effets du médicament peuvent être prolongés.

Les effets indésirables systémiques d'un surdosage ou d'une injection intravasculaire accidentelle décrits avec des anesthésiques locaux de longue durée d'action affectent le système cardiovasculaire ainsi que le SNC.

Effets sur le SNC

Les convulsions doivent être traitées immédiatement par administration intraveineuse de thiopentone ou de diazépam à la dose adéquate. Le thiopentone et le diazépam ont également un effet dépresseur sur le système nerveux central et les fonctions respiratoire et cardiaque. Par conséquent, leur utilisation peut entraîner une apnée. Si elles ne sont pas traitées rapidement, les convulsions suivies d'hypoxie et d'hypercapnie ainsi que la dépression myocardique liée aux effets cardiaques de l'anesthésique local, peuvent provoquer une arythmie, une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque.

Effets cardiovasculaires

L'hypotension peut être évitée ou limitée par des mesures préventives telles que le remplissage vasculaire et/ou l'utilisation de vasopresseurs. Si une hypotension survient, elle doit être traitée par administration intraveineuse de cristalloïdes ou de colloïdes et/ou des doses progressives de vasopresseur tel que l'éphédrine 5-10 mg. Toute cause préexistante d'hypotension doit être rapidement traitée.

En cas de bradycardie sévère, un traitement par atropine 0,3-1,0 mg permet en général de retrouver une fréquence cardiaque acceptable.

Une arythmie cardiaque doit être traitée de façon appropriée et une fibrillation ventriculaire doit être traitée par cardioversion.

Des études in vitro ont montré que les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 interviennent dans le métabolisme de la lévobupivacaïne. Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé, le métabolisme de la lévobupivacaïne peut être affecté par les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole et les inhibiteurs du CYP1A2 tels que les méthylxanthines.

La lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des antiarythmiques ayant une activité anesthésique locale, tels que la méxilétine ou les antiarythmiques de classe III, car leurs effets toxiques peuvent être additifs.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour évaluer l'association de lévobupivacaïne et d'adrénaline.

Toutes les techniques d'anesthésie locorégionale avec la lévobupivacaïne doivent être réalisées dans des locaux bien équipés, par un personnel formé et expérimenté dans les techniques d'anesthésie, capable de diagnostiquer et de traiter les éventuels effets indésirables pouvant survenir.

La lévobupivacaïne peut provoquer des réactions allergiques aiguës, des effets cardiovasculaires et des lésions neurologiques .

Après la commercialisation, des cas de chondrolyse ont été rapportés chez des patients recevant une perfusion continue intra-articulaire d'anesthésiques locaux en post-opératoire. La majorité des cas rapportes de chondrocyte impliquaient l'articulation de l'épaule. En raison de multiples facteurs contributifs et de l'inconsistance de la littérature scientifique concernant le mécanisme d'action, un lien de causalité n'a pas été établi. Une perfusion continue intra-articulaire n'est pas une indication approuvée pour la lévobupivacaïne.

Chez les patients ayant une maladie du système nerveux central, l'introduction d'anesthésiques locaux par voie péridurale dans le système nerveux central peut potentiellement exacerber cette maladie. Par conséquent, une évaluation clinique doit être réalisée lorsqu'une anesthésie péridurale est envisagée chez ce type de patients.

Anesthésie péridurale

Lors de l'administration péridurale de lévobupivacaïne, les solutions concentrées (0,5-0,75 %) doivent être administrées à doses croissantes de 3 à 5 mL avec des intervalles entre les doses suffisants pour permettre de détecter des signes de toxicité liés à une injection intravasculaire ou intrathécale accidentelle. Des cas sévères de bradycardie, d'hypotension et de dépression respiratoire avec arrêt cardiaque (dont certains ont été fatals) ont été rapportés avec des anesthésiques locaux, incluant la lévobupivacaïne. Lorsqu'une dose importante doit être injectée, par exemple lors d'un bloc péridural, il est recommandé d'administrer une dose test de 3 à 5 mL avec de la lidocaïne adrénalinée. Une injection intravasculaire accidentelle peut être identifiée par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de rachianesthésie.

Des aspirations à l'aide d'une seringue doivent être réalisées avant et pendant chaque injection supplémentaire dans les techniques par cathéter en continu (intermittent). Une injection intravasculaire est toujours possible même si les aspirations de sang sont négatives. Au cours de l'anesthésie péridurale, il est recommandé d'administrer une dose test initiale et de surveiller les effets avant d'administrer la dose thérapeutique.

L'anesthésie péridurale peut provoquer une hypotension et une bradycardie quel que soit l'anesthésique local utilisé. Tous les patients doivent disposer d'une voie d'abord intraveineuse. Un équipement de réanimation ainsi qu'un personnel qualifié doivent être disponibles, de même que des solutés de remplissage, des vasopresseurs, des anesthésiques ayant des propriétés anticonvulsivantes, des myorelaxants et de l'atropine .

Analgésie péridurale

On a observé après commercialisation des cas de syndrome de la queue de cheval et des événements indiquant une neurotoxicité transitoire associés à l'administration de lévobupivacaïne pendant 24 heures ou plus lors d'une analgésie péridurale . Ces effets ont été plus sévères et ont conduit dans certains cas à des séquelles permanentes lorsque la lévobupivacaïne était administrée pendant plus de 24 heures. Par conséquent, la perfusion de lévobupivacaïne sur une période dépassant 24 heures doit être soigneusement évaluée et ne doit être utilisée que si le bénéfice pour le patient est clairement supérieur au risque.

Il est primordial d'effectuer une aspiration du sang ou du liquide céphalo-rachidien (le cas échéant) avant l'injection de tout anesthésique local, qu'il s'agisse de la dose initiale ou des doses suivantes, afin d'éviter une injection intravasculaire ou intrathécale. Cependant, une aspiration négative n'écarte pas la possibilité d'une injection intravasculaire ou intrathécale. La lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de la structure aux anesthésiques locaux à liaison amide car les effets toxiques de ces médicaments sont additifs.

Populations particulières

Insuffisance hépatique : la lévobupivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de troubles hépatiques ou d'une réduction du débit sanguin hépatique comme chez les patients alcooliques ou cirrhotiques

Ce médicament contient 350 mg de sodium par poche de 100 mL, ce qui équivaut à 17,25 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.