Résumé des caractéristiques du médicament - LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL

Contraception orale. La décision de prescrire LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL LEON FARMA CONTINU 100 mcg/20 mcg, comprimé pelliculé doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL LEON FARMA CONTINU 100 mcg/20 mcg, comprimé pelliculé en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) .

Cette spécialité est un contraceptif oral combiné et contient de l'éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel.

Des essais cliniques ont été réalisés chez un total de 2498 femmes âgées de 18 à 40 ans. L'indice de Pearl calculé sur la base de ces essais était d'environ 0,69 (intervalle de confiance à 95 % : 0,30 ‑ 1,36) sur un total de 15 026 cycles.

Ethinylestradiol

L'éthinylestradiol est un œstrogène synthétique oral. Comme l'œstradiol naturel, l'éthinylestradiol a une action proliférative sur les tissus épithéliaux des organes génitaux féminins. Il stimule la production de glaire cervicale et réduit sa viscosité. L'éthinylestradiol renforce la croissance des canaux galactophores et inhibe la lactation. Il stimule la rétention extracellulaire de liquides. L'éthinylestradiol interfère également sur les paramètres du métabolisme glucidique et lipidique, l'hémostase, le système rénine‑angiotensine-aldostérone et les protéines plasmatiques de transport.

Lévonorgestrel

Le lévonorgestrel a un effet progestatif sur la transformation sécrétrice de l'endomètre. Le lévonorgestrel inhibe en outre la sécrétion de gonadotropines par l'antéhypohyse.

Le lévonorgestrel a également des propriétés anti‑œstrogéniques et un effet faiblement androgénique.

Ethinylestradiol

Absorption

L'éthinylestradiol administré oralement est absorbé rapidement et complètement. Le pic de concentration sérique, correspondant à environ 50 pg/mL, est atteint 1 à 2 heures après l'administration du comprimé de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ. Pendant l'absorption et le premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est fortement métabolisé. La biodisponibilité moyenne par voie orale est d'environ 45 % (variation inter-individuelle comprise entre 20 et 65 %).

Distribution

L'éthinylestradiol est fortement lié (environ 98 %) à l'albumine sérique, mais cette liaison n'est pas spécifique et elle induit une augmentation de la concentration sérique de SHBG. Le volume apparent de distribution de l'éthinylestradiol est de 2,8-8,6 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol subit un effet de premier passage intestinal et hépatique important. L'éthinylestradiol et ces métabolites oxydatifs sont essentiellement conjugués avec des glucuronides et des sulfates. Le taux de clairance métabolique a été rapporté à environ 2,3–7 ml/min/kg. In vitro, l'éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP 2C19, du CYP 1A1 et du CYP 1A2 ainsi qu'un inhibiteur du CYP 3A4/5, CYP 2C8 et CYP 2J2 par compétition.

Elimination

Les concentrations sériques de l'éthinylestradiol diminuent en deux phases dont les demi-vies respectives sont de 1 heure et de 10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés dans les urines et la bile avec un ratio de 4:6. La demi-vie est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre

La concentration sérique de l'éthinylestradiol double avec l'utilisation continue des comprimés de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ. En raison de la demi-vie variable de la phase terminale de la clairance sérique et de l'administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au bout d'une semaine environ.

Lévonorgestrel

Absorption

Après l'administration orale, le lévonorgestrel est rapidement et complètement absorbé. Le pic de concentration sérique, correspondant à environ 2,3 ng/mL, est atteint 1,3 à 2 heures après l'administration du comprimé de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ. La biodisponibilité est presque de 100 %.

Distribution

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et la protéine de liaison des hormones stéroïdes sexuelles (Sex-Hormone Binding Globulin-SHBG). Seul 1,1 % de la concentration sérique totale du médicament est présent sous forme de stéroïdes libres. Environ 65 % sont liés spécifiquement à la SHBG et environ 35 % sont liés non-spécifiquement à l'albumine. L'augmentation de la concentration en SHBG induite par l'éthinylestradiol modifie la distribution relative du lévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. Cette augmentation de la concentration de la protéine porteuse provoque une augmentation de la fraction liée aux SHBG et une diminution de la partie liée à l'albumine. Le volume apparent de distribution du lévonorgestrel est de 129 L après une administration unique.

Biotransformation

Le lévonorgestrel est complètement métabolisé. Les voies métaboliques les plus importantes sont la réduction du groupe Δ 4-3-oxo et des hydroxylations aux positions 2α, 1β and 16β, suivie d'une conjugaison. En outre, le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme oxydatif du lévonorgestel, toutefois les données in vitro suggèrent que cette voie métabolique est moins importante que la réduction et la conjugaison. Le taux de clairance métabolique du sérum est de 1,0 mL/min/kg.

Elimination

La diminution des taux de lévonorgestrel dans le sérum est bi-phasique. La phase terminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 25 heures. Le lévonorgestrel n'est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés dans les urines et la bile (selles) avec un ratio d'environ 1:1. La demi-vie de l'excrétion des métabolites est d'environ un jour.

Etat d'équilibre

L'utilisation continue de comprimés de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ provoque une augmentation des taux sériques de lévonorgestrel d'un facteur 3 environ, les conditions d'équilibre étant atteintes pendant la deuxième moitié du cycle de traitement. Les propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel sont influencées par les taux de SHBG dans le sérum qui sont augmentés 1,5 à 1,6 fois pendant l'utilisation d'œstradiol. En conséquence, les taux de clairance du sérum et le volume de distribution sont légèrement réduits à l'état d'équilibre (respectivement 0,7 ml/min et 100 l environ).

Description de certains effets indésirables particuliers

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de lévonorgestrel/éthinylestradiol.

Les fréquences sont définies de la façon suivante :

très fréquents (≥ 1/10) ;

fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ;

peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

très rares (< 1/10 000) ;

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) associés à l'utilisation de lévonorgestrel/éthinylestradiol sont les céphalées (incluant les migraines), les spottings et les métrorragies. Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de COC contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel :

accidents thromboemboliques veineux ;

accidents thromboemboliques artériels ;

hypertension ;

tumeurs hépatiques ;

apparition ou aggravation d'affections dont l'association avec les COC n'est pas certaine : maladie de Crohn, colite hémorragique, épilepsie, migraine, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpes gravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique, ictère cholestatique ;

chloasma ;

perturbations chroniques ou aigües de la fonction hépatique pouvant nécessiter l'arrêt du COC jusqu'à normalisation des tests de la fonction hépatique ;

survenue ou aggravation des symptômes d'angiœdème par les estrogènes chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire.

Ne pas utiliser de contraception hormonale combinée (CHC) en présence d'une des affections suivantes. En cas de survenue de l'une de ces pathologies pour la première fois lors de la prise d'un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

Présence ou risque d'accident thrombo-embolique veineux (TEV) :

Accident thrombo-embolique veineux – présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (par exemple thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]),

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, aux accidents thrombo-emboliques veineux, tels qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S,

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée ,

Risque élevé d'accident thrombo-embolique veineux dû à la présence de multiples facteurs de risque .

Présence ou risque d'accident thrombo-embolique artériel (TEA) :

Accident thrombo-embolique artériel – présence ou antécédents d'accident thrombo-embolique artériel (par exemple infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (par exemple angor),

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (par exemple accident ischémique transitoire [AIT]),

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, aux accidents thrombo-emboliques artériels, tels qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique),

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux,

Risque élevé d'accident thrombo-embolique artériel dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque majeur tel que :

pancréatite ou antécédent de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie sévère,

affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des paramètres hépatiques,

présence de tumeurs hépatiques ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénigne ou maligne),

tumeur maligne hormone-dépendante connue ou suspectée (exemple : organes génitaux ou seins),

saignements vaginaux d'origine inconnue,

aménorrhée d'origine inconnue,

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 mcg/20 mcg, comprimé pelliculé contient du soja. Ne pas utiliser ce médicament chez un patient qui est allergique à l'arachide ou au soja.

L'utilisation concomitante de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ avec des médicaments contenant ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir est contre-indiquée .

Grossesse

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL LEON FARMA CONTINU 100 mcg/20 mcg, comprimé pelliculé n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse pendant la prise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL LEON FARMA CONTINU 100 mcg/20 mcg, comprimé pelliculé, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayant utilisé un CHC avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observé si un CHC a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables au cours de la grossesse et de l'allaitement . D'après ces données chez l'animal, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience de l'utilisation des CHC pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pas été observé chez l'homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL au cours de la grossesse sont trop peu nombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL LEON FARMA CONTINU 100 mcg/20 mcg, comprimé pelliculé sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.

L'augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL LEON FARMA CONTINU 100 mcg/20 mcg, comprimé pelliculé .

Allaitement

Les CHC pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin de l'allaitement. L'utilisation de CHC peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs et/ou de leurs métabolites dans le lait, pouvant avoir un effet chez l'enfant.

Des symptômes d'un surdosage par prise orale de contraceptif ont été rapportés chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 12 ans et moins. Les symptômes de surdosage peuvent se manifester par des nausées, des vomissements, une tension mammaire, un étourdissement, une douleur abdominale, une somnolence / fatigue, et des saignements vaginaux chez les jeunes filles. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

Remarque : les informations de prescription des produits concomitants doivent être consultées pour connaître les interactions éventuelles.

Effets d'autres médicaments sur LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN

Les interactions entre les contraceptifs oraux et d'autres médicaments peuvent induire des métrorragies et engendrer des échecs de la contraception. Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COC

Métabolisme hépatique

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles (par exemple, la phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine, la bosentan et les traitements contre le VIH (par exemple, le ritonavir, la nevirapine) voir l'oxcarbazepine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine et les préparations contenant du millepertuis (hypericum perforatum)).

En général, l'induction enzymatique maximale est observée au bout d'environ 10 jours de traitement ; cependant, cet effet peut ensuite se prolonger au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement.

Interférence avec la circulation entérohépatique

Des échecs de la contraception ont été rapportés lors de l'utilisation d'antibiotiques de la classe des pénicillines et des tétracyclines. Le mécanisme de cette interaction n'est pas élucidé.

Conduite à tenir

Les femmes prenant pendant une courte durée un médicament appartenant à l'une des classes mentionnées ci-dessus ou d'autres substances actives (médicaments inducteurs des enzymes hépatiques) autre que la rifampicine, doivent utiliser temporairement, en plus du COC, pendant toute la durée de ce traitement et pendant les 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement, une méthode contraceptive mécanique complémentaire.

En cas de traitement par la rifampicine, les mêmes précautions s'appliquent mais la contraception mécanique doit être poursuivie 28 jours après l'arrêt de l'antibiotique.

Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les femmes sous traitement par antibiotiques (autre que la rifampicine, voir ci-dessus) doivent utiliser une contraception mécanique jusqu'à 7 jours après l'arrêt.

Si l'administration du traitement concomitant va au-delà de la fin de la plaquette du COC, la plaquette suivante doit être commencée sans respecter l'intervalle libre habituel.

Substances exerçant des effets variables sur la clairance des COC

Co-administrées avec des COC, de nombreuses associations d'inhibiteurs de protéase anti-VIH et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer la concentration plasmatique des œstrogènes ou des progestatifs. L'effet global de ces variations peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Les informations de prescription des médicaments anti-VIH/VHC administrés concomitamment doivent donc être consultées afin d'identifier toute éventuelle interaction et les recommandations en rapport. En cas de doute, une méthode contraceptive complémentaire de type mécanique doit être utilisée par les femmes recevant un traitement par inhibiteurs de protéase ou par inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques)

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste à élucider.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter la concentration plasmatique de l'œstrogène ou du progestatif, ou des deux.

Il a été démontré que les doses d'étoritoxib de 60 à 120 mg/jour augmentent la concentration plasmatique de l'éthinylestradiol de 1,4 à 1,6 fois respectivement quand elles sont prises en même temps qu'un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d'éthinylestradiol.

Effets de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN sur d'autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (ex: ciclosporine) ou diminuées (ex: lamotrigine).

In vitro, l'éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des isoformes CYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu'un inhibiteur, du fait de son mécanisme, de CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2. Dans les essais cliniques, l'utilisation d'un contraceptif hormonal contenant de l'éthinylestradiol n'a entraîné qu'une augmentation minime ou nulle des taux plasmatiques de substrats du CYP3A4 (par ex., midazolam), tandis que les taux plasmatiques de substrats du CYP1A2 ont été augmentés légèrement (par ex., théophylline) ou modérément (par ex., tizanidine).

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante de médicaments contenant de l'ombitasvir, du paritaprevir, du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine peut augmenter le risque d'élévation des transaminases ALAT .

Par conséquent, les utilisatrices de LEVONORGESTREL / ETHINYLESTRADIOL MYLAN doivent changer leur méthode de contraception (par exemple, une contraception à base de progestatif ou des méthodes non hormonales) avant de commencer le traitement avec cette association de médicaments. LEVONORGESTREL / ETHINYLESTRADIOL MYLAN peut être redémarré 2 semaines après la fin du traitement avec cette association de médicaments.

Analyses biologiques

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale.