Résumé des caractéristiques du médicament - LOSASPES

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes et les enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans.

Traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes diabétiques de type 2, hypertendus, avec protéinurie ≥ 0,5 g/jour, dans le cadre d'un traitement antihypertenseur.

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique (chez les patients de 60 ans et plus), lorsque le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) est inadapté en raison d'une intolérance (en particulier, la toux) ou d'une contre-indication. Le losartan ne doit pas être utilisé en traitement de relais chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, stabilisés par un IEC. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 40 % et doivent être cliniquement stabilisés et sous un traitement régulier pour l'insuffisance cardiaque chronique.

Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients adultes hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l'électrocardiogramme .

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II, vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur par exemple) et exerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E -3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de synthèse.

Le losartan n'a pas d'effet agoniste ou inhibiteur sur d'autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n'y a donc pas de potentialisation des effets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et le taux d'angiotensine II reviennent aux valeurs initiales dans les trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxylique actif, et d'autres métabolites inactifs.

La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d'environ 33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en 1 heure et 3 à 4 heures respectivement.

Distribution

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres.

Métabolisme

Environ 14 % d'une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale sont transformés en son métabolite actif. Après une administration orale et intraveineuse de losartan marqué au C, la radioactivité en 14 circulations dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à son métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ 1 % des patients étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés.

Elimination

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sont respectivement d'environ 600 ml/mn et 50 ml/mn. Les clairances rénales de ces deux composés sont respectivement d'environ 74 ml/mn et 26 ml/mn. Après administration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de losartan allant jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l'ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures, respectivement. En cas d'administration d'une dose de 100 mg en une prise par jour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façon significative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et urinaire. Chez l'Homme, après administration d'une dose orale/intraveineuse de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35 %/43 % de la radioactivité sont retrouvés 14 dans les urines et 58 %/50 % dans les fèces.

Populations de patients particulières

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif observées chez des hommes hypertendus âgés ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des hommes hypertendus plus jeunes.

Chez des femmes hypertendues, les concentrations plasmatiques du losartan ont été jusqu'à deux fois plus élevées que chez des hommes hypertendus, alors que celles du métabolite actif n'ont pas été différentes entre les hommes et les femmes.

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivement que chez le jeune volontaire de sexe masculin .

Les concentrations plasmatiques du losartan ne sont pas modifiées chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 10 ml/mn. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'ASC du losartan est environ 2 fois plus élevée chez les patients sous hémodialyse ou sous dialyse.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou sous hémodialyse.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pharmacocinétique en pédiatrie

La pharmacocinétique du losartan après administration d'une dose orale quotidienne d'environ 0,54 mg/kg à 0,77 mg/kg (doses moyennes) a été étudiée chez 50 patients pédiatriques hypertendus âgés de 1 mois à 16 ans.

Les résultats ont montré que le losartan est transformé en son métabolite actif dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré que les paramètres pharmacocinétiques du losartan après administration orale ont été à peu près comparables chez les nourrissons et les enfants en bas âge, les enfants d'âge préscolaire, les enfants d'âge scolaire et les adolescents. La différence des paramètres pharmacocinétiques du métabolite a été plus grande entre les groupes d'âge étudiés. La différence devient cliniquement significative lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire et les adolescents. L'exposition du groupe des nourrissons/enfants en bas âge était comparativement élevée.

Le losartan a été évalué comme suit :

Dans une étude clinique contrôlée réalisée dans l'hypertension artérielle essentielle, chez plus de 3 000 patients adultes, âgés de 18 ans et plus.

Dans une étude clinique contrôlée réalisée chez 177 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans.

Dans ces études cliniques, les étourdissements ont été l'effet indésirable le plus fréquent.

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables identifiés dans les études cliniques contrôlées versus placebo et après la mise sur le marché

Effet indésirable	Fréquence des effets indésirables par indication				Autre
	Hypertension	Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche	Insuffisance cardiaque chronique	Hypertension et diabète de type 2 avec insuffisance rénale	Expérience après la mise sur le marché
Affections hématologiques et du système lymphatique
anémie			fréquent		fréquence indéterminée
thrombopénie					fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire
réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques, angio-œdème* et vascularite**					rare
Affections psychiatriques
dépression					fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
étourdissements	fréquent	fréquent	fréquent	fréquent
somnolence	peu fréquent
céphalées	peu fréquent		peu fréquent
troubles du sommeil	peu fréquent
paresthésies			rare
migraine					fréquence indéterminée
dysgueusie					fréquence indéterminée
Affections de l'oreille et du labyrinthe
vertiges	fréquent	fréquent
acouphènes					fréquence indéterminée
Affections cardiaques
palpitations	peu fréquent
angor	peu fréquent
syncope			rare
fibrillation auriculaire			rare
accident vasculaire cérébral			rare
Affections vasculaires
hypotension (orthostatique) (incluant effets orthostatiques dose-dépendants)║	peu fréquent		fréquent	fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
dyspnée			peu fréquent
toux			peu fréquent		fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales
douleur abdominale	peu fréquent
constipation opiniâtre	peu fréquent
diarrhée			peu fréquent		fréquence indéterminée
nausées			peu fréquent
vomissements			peu fréquent
Affections hépatobiliaires
pancréatite					fréquence indéterminée
hépatite					rare
anomalies de la fonction hépatique	Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients . Deuxième et troisième trimestres de la grossesse . Insuffisance hépatique sévère. Grossesse/Allaitement Grossesse Le losartan ne doit pas être utilisé pendant le 1er trimestre de la grossesse . Le losartan est contre-indiqué pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse . Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après une exposition aux IEC au cours du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister avec cette classe. A moins que le traitement par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II soit considéré comme essentiel, chez les patientes qui envisagent une grossesse, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par losartan doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté. En cas d'exposition au losartan à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Allaitement En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de losartan au cours de l'allaitement, le losartan est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né et le prématuré. Surdosage Symptômes d'une intoxication Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Les symptômes les plus probables, en fonction de l'importance du surdosage, sont une hypotension, une tachycardie et éventuellement une bradycardie. Traitement de l'intoxication La conduite à tenir dépend du moment de l'ingestion du médicament ainsi que du type et de la sévérité des symptômes. La priorité doit être donnée à la stabilisation du système cardiovasculaire. Après une ingestion orale, il est recommandé d'administrer une dose suffisante de charbon activé et de surveiller ensuite étroitement les paramètres vitaux, en les corrigeant si nécessaire. Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse. Interactions avec d'autres médicaments D'autres antihypertenseurs peuvent majorer l'action hypotensive du losartan. Le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec d'autres substances (telles que antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, baclofène et amifostine) qui peuvent induire une hypotension artérielle (effet indésirable). Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 en son métabolite acide carboxylique actif. Il a été observé dans une étude clinique que le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9) diminue l'exposition au métabolite actif d'environ 50 %. La concentration plasmatique du métabolite actif est diminuée de 40 % en cas d'administration concomitante de losartan et de rifampicine (un inducteur des enzymes du métabolisme). La pertinence clinique de cet effet est inconnue. Aucune différence en termes d'exposition n'a été observée en cas d'administration concomitante avec la fluvastatine (un inhibiteur faible du CYP2C9). Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l'angiotensine II ou ses effets, l'administration concomitante de médicaments retenant le potassium (par exemple les diurétiques épargneurs de potassium: amiloride, triamtérène, spironolactone) ou susceptibles d'augmenter les taux de potassium (par exemple l'héparine), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration concomitante est déconseillée. Des augmentations réversibles de la lithémie avec ou sans phénomène toxique associé ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium et d'IEC. De très rares cas ont également été rapportés avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. La prudence s'impose en cas de co-administration de lithium et de losartan. Si cette association s'avère indispensable, il est recommandé de surveiller la lithémie. L'effet antihypertenseur peut être diminué en cas d'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires et AINS non sélectifs). Chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante, la co-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d'AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë et une augmentation du potassium sérique. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite. CIM-10 codes des maladies, dont la thérapie comprend LOSASPES I10 Hypertension essentielle (primitive) I50.0 Insuffisance cardiaque congestive Analogues du médicament LOSASPES qui a la même composition Analogues en Russie Блоктран / BLOCTRAN таб., покр. плен. обол.: 12.5 мг, 50 мг Вазотенз / Vasotenz® таб., покр. обол.: 12.5 мг, 100 мг, 25 мг, 50 мг Зисакар / Zysacar таб., покр. плен. обол.: 25 мг, 50 мг Кардомин / Cardomin таб., покр. плен. обол.: 50 мг Карзартан / Karsartan таб., покр. плен. обол.: 25 мг, 50 мг Козаар / Cozaar® таб., покр. плен. обол.: 100 мг Montrer plus Analogues en France COZAAR comprimé pelliculé: 100 mg, 12,5 mg, 50 mg poudre et solvant pour suspension buvable: 500 mg LOBERASNAT comprimé pelliculé: 100 mg, 50 mg LOSARTAN comprimé pelliculé: 100 mg, 100,00 mg, 100,000 mg, 11,4 mg, 11,44 mg, 12,5 mg, 22,88 mg, 22,9 mg, 25 mg, 25,00 mg, 25,000 mg, 45,76 mg, 45,8 mg, 50 mg, 50,00 mg, 50,000 mg, 91,52 mg, 91,6 mg, 91,7 mg LOSASPES comprimé pelliculé: 100 mg, 50 mg LOTANBERSAR comprimé pelliculé: 100 mg, 50 mg