Résumé des caractéristiques du médicament - LOXEN

La nicardipine par voie intraveineuse LOXEN (I.V.) est indiquée dans l'urgence hypertensive menaçant le pronostic vital en particulier en cas de :

Hypertension artérielle maligne/Encéphalopathie hypertensive,

Dissection aortique, quand le traitement par des bêta-bloquants à courte durée d'action n'est pas approprié, ou en association avec un bêta-bloquant quand le blocage des récepteurs bêta seul n'est pas efficace,

Pré-éclampsie sévère, quand d'autres agents antihypertenseurs administrés par voie intraveineuse ne sont pas recommandés ou sont contre-indiqués.

La nicardipine est également indiquée dans le traitement de l'hypertension post-opératoire.

Administrée par voie générale, la nicardipine est un vasodilatateur puissant qui diminue les résistances périphériques totales et abaisse la pression artérielle. La fréquence cardiaque est transitoirement augmentée.

En cas d'hypotension artérielle excessive, une augmentation de la fréquence cardiaque et des arythmies ventriculaires peuvent être observées.

Le débit cardiaque, du fait de la diminution de la post-charge, s'accroît de manière importante et durable.

L'action vasodilatatrice de la nicardipine s'exerce également au niveau des vaisseaux coronaires et cérébraux.

Chez l'Homme, l'action vasodilatatrice porte aussi bien en administration aiguë qu'en chronique sur les petits et gros troncs artériels, augmentant le débit et améliorant la compliance artérielle.

Les résistances vasculaires rénales sont diminuées.

Absorption

Après administration par voie orale des gélules à libération prolongée, la nicardipine est rapidement et complètement absorbée. Des concentrations plasmatiques sont détectables dès 20 minutes après l'administration et atteignent leurs valeurs maximales sous forme d'un large pic généralement entre une à quatre heures après l'administration.

Distribution

La nicardipine est fortement liée aux protéines plasmatiques, sur une large gamme de concentrations, avec une affinité préférentielle pour les alpha-glycoprotéines et les lipoprotéines. Ce pourcentage n'est pas modifié dans les états pathologiques s'accompagnant d'une modification des concentrations en protéines. Le volume de distribution du produit à l'état d'équilibre est de 1,2 l/kg.

Biotransformation

La nicardipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Des études chez l'Homme en dose unique, ou en administrations répétées 3 fois par jour pendant 3 jours, ont montré que moins de 0,03% de nicardipine inchangée est retrouvée dans l'urine après administration orale ou intraveineuse. Le métabolite prédominant dans l'urine humaine est le glucuronide de la forme hydroxy, formé par clivage oxydatif du groupe N-méthylbenzyle et l'oxydation du cycle pyridine.

Elimination

Après administration orale d'une dose de nicardipine radioactive en solution, 60% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 35% a été retrouvée dans les fèces. La majorité de la dose (>90%) a été retrouvée dans les 48 heures suivants l'administration.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la nicardipine administrée par voie orale sous la forme de gélule à libération prolongée de 45 mg a été étudiée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse (clairance de la créatinine <10 ml/min), d'insuffisance rénale sévère/modérée (clairance de la créatinine 10 - 50 ml/min) et chez des patients ayant une clairance de la créatinine >50 ml/min. A l'état d'équilibre, la Cmax et l'AUC étaient significativement supérieures et la clairance significativement inférieure chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère/modérée par rapport aux sujets avec une clairance de la créatinine >50 ml/min. Il n'y avait pas de différence significative des principaux paramètres pharmacocinétiques entre atteinte sévère de la fonction rénale et fonction rénale normale. Ces résultats sont similaires à ceux obtenus avec d'autres formes orales .

Résumé du profil de sécurité

La majorité des effets indésirables de la nicardipine sont la conséquence de ses effets vasodilatateurs. Les effets les plus fréquents sont des céphalées, des vertiges, des œdèmes périphériques, des palpitations et des bouffées congestives.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions indésirables énumérées ci-dessous ont été observées pendant des études cliniques et/ou après commercialisation et sont basées sur des données issues d'essais cliniques et classifiées par classe de système d'organe MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

*Des cas ont également été signalés lors de l'utilisation comme tocolytique pendant la grossesse .

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

Sténose aortique sévère,

Hypertension compensatoire, en cas de shunt artérioveineux ou de coarctation de l'aorte,

Angor instable,

Dans les 8 jours après un infarctus du myocarde.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. La nicardipine ne devrait être utilisée que si le bénéfice est supérieur au risque car une réduction du poids de naissances chez les nouveau-nés a été rapportée en association avec des inhibiteurs des canaux calciques.

Des données pharmacocinétiques limitées ont montré que la nicardipine IV ne s'accumule pas ; le passage de la barrière placentaire est faible.

En pratique clinique, l'utilisation de nicardipine pendant les deux premiers trimestres dans un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet tératogène ni fœtotoxique particulier.

L'utilisation de nicardipine pour traiter une pré-éclampsie sévère pendant le troisième trimestre de grossesse pourrait potentiellement produire un effet tocolytique qui pourrait potentiellement interférer avec l'induction spontanée du travail.

Des œdèmes pulmonaires aigus ont été observés lors de l'utilisation de nicardipine comme tocolytique pendant la grossesse , particulièrement en cas de grossesse multiple (jumeaux ou plus), par voie intraveineuse et/ou avec utilisation concomitante de bêta-2-agonistes. La nicardipine ne doit pas être utilisée en cas de grossesse multiple ni chez des femmes enceintes dont l'état cardiovasculaire est compromis, à moins qu'il n'y ait aucune autre alternative acceptable.

Allaitement

La nicardipine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement .

Symptômes

Un surdosage avec le chlorhydrate de nicardipine peut potentiellement entraîner les symptômes suivants: hypotension marquée, bradycardie, palpitations, bouffées congestives, somnolence, collapsus, œdèmes périphériques, confusion, troubles de l'élocution et hyperglycémie. Chez l'animal, le surdosage a également entraîné des anomalies réversibles de la fonction hépatique, des nécroses hépatiques focales sporadiques et un bloc progressif de la conduction auriculoventriculaire.

Prise en charge

En cas de surdosage, il est recommandé de prendre les mesures de routine, notamment une surveillance des fonctions cardiaque et respiratoire.

En plus des mesures générales, les solutions intraveineuses de calcium et les vasopresseurs sont cliniquement indiqués pour les patients exprimant les effets du bloc de l'entrée calcique. L'hypotension grave peut être traitée par une perfusion intraveineuse d'une solution de remplissage et la position allongée avec élévation des jambes.

La nicardipine n'est pas dialysable.

Associations déconseillées

Dantrolène

Avec le dantrolène administré par perfusion :

Dans des études chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observées lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Idélalisib

Majoration des effets indésirables de la nicardipine, à type d'hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la nicardipine pendant le traitement par l'idélalisib et après son arrêt.

Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, par inhibition de son métabolisme. Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant le traitement et après l'arrêt.

Inducteurs et inhibiteurs du cytochrome CYP3A4

La nicardipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante d'agents inducteurs du CYP 3A4 (tels que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone et rifampicine) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de nicardipine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la nicardipine pendant le traitement par l'anticonvulsivant et après son arrêt.

L'administration simultanée d'agents inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (tels que cimétidine, clarithromycine, cobicistat, érythromycine, itraconazole, jus de pamplemousse, kétoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole) peut augmenter la concentration plasmatique de nicardipine.

Majoration des effets indésirables de la nicardipine, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé. L'administration simultanée d'inhibiteurs des canaux calciques et d'itraconazole a montré un risque accru d'effets indésirables, particulièrement d'œdèmes dus à une baisse du métabolisme hépatique de l'inhibiteur des canaux calciques.

Surveillance clinique et adaptation posologique de la nicardipine pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique puissant du CYP3A4 et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

Effet antihypertenseur additif potentiel

Les médicaments susceptibles de potentialiser l'effet antihypertenseur de la nicardipine lors de l'administration concomitante, avec un risque d'hypotension orthostatique majoré, incluent le baclofène, les alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine), les antihypertenseurs alpha-bloquants (doxazosine, prazosine, urapidil), les antidépresseurs tricycliques, les antidépresseurs imipraminiques, les neuroleptiques, les opioïdes et l'amifostine.

Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

Anesthésiques par inhalation

L'administration simultanée de nicardipine et d'anesthésiques par inhalation pourrait induire un effet hypotenseur additif ou synergique, ainsi qu'une inhibition par les anesthésiques de l'augmentation baroréflexe de la fréquence cardiaque associée aux vasodilatateurs périphériques. Des données cliniques limitées suggèrent que l'effet des anesthésiques inhalés (par ex. isoflurane, sévoflurane et enflurane) sur la nicardipine paraît modéré.

Augmentation de l'effet inotrope négatif

La nicardipine peut augmenter l'effet inotrope négatif des bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) et entraîner une hypotension, une défaillance cardiaque chez les patients présentant une insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée . La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

La nicardipine peut augmenter l'effet inotrope négatif des bêta-bloquants (sauf esmolol) et entraîner une hypotension, une défaillance cardiaque chez les patients présentant une insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Magnésium

En raison du risque potentiel d'œdème pulmonaire ou d'une diminution excessive de la pression artérielle, des précautions doivent être prises en cas d'utilisation concomitante de sulfate de magnésium .

Digoxine

Des études pharmacocinétiques ont montré que la nicardipine augmente les taux plasmatiques de digoxine. Les taux de digoxine doivent être surveillés lors de l'initiation d'un traitement concomitant par nicardipine.

Diminution de l'effet antihypertenseur

La nicardipine en association avec les corticostéroïdes intraveineux (glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes) et le tétracosactide (excepté l'hydrocortisone utilisée comme traitement de substitution dans la maladie d'Addison) peut entraîner une réduction de l'effet antihypertenseur.

Inhibiteurs neuromusculaires compétitifs

Des données limitées suggèrent que la nicardipine, comme d'autres inhibiteurs des canaux calciques, augmente le bloc neuromusculaire probablement en agissant sur la région post-synaptique. L'utilisation concomitante de nicardipine pourrait réduire la dose de vécuronium à perfuser. L'antagonisation du bloc neuromusculaire par la néostigmine ne semble pas affectée par la perfusion de nicardipine. Aucune surveillance supplémentaire n'est nécessaire.

Mises en garde

Il est recommandé d'administrer la nicardipine avec précaution pour éviter une chute excessive de la pression artérielle. En effet, des réductions pharmacologiques rapides de la pression artérielle peuvent entraîner une hypotension systémique et une tachycardie réflexe. Si l'un de ces deux effets apparaît sous nicardipine, il peut être nécessaire de diminuer la dose de moitié ou d'arrêter la perfusion.

Une administration par bolus ou une administration intraveineuse non contrôlée par l'utilisation d'un pousse-seringue électronique ou d'une pompe volumétrique n'est pas recommandée et peut augmenter le risque d'hypotension sévère, en particulier chez les sujets âgés, les enfants, les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique et pendant la grossesse.

Insuffisance cardiaque

La nicardipine doit être utilisée avec précautions chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou d'œdème pulmonaire, en particulier chez les patients avec traitement bêta-bloquant concomitant, en raison du risque d'aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Maladie cardiovasculaire ischémique

La nicardipine est contre-indiquée dans l'angor instable et dans les suites immédiates d'un infarctus du myocarde .

La nicardipine doit être utilisée avec précautions chez les patients pour lesquels une ischémie coronarienne est suspectée. Occasionnellement, des patients ont développé une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la sévérité de l'angor à l'initiation ou lors d'augmentation des doses de nicardipine, ou au cours du traitement.

Grossesse

En raison du risque d'hypotension maternelle sévère et d'hypoxie fœtale potentiellement fatale, la diminution de la pression artérielle doit être progressive et toujours étroitement surveillée. En raison du risque potentiel d'œdème pulmonaire ou d'une diminution excessive de la pression artérielle, des précautions doivent être prises en cas d'administration concomitante de sulfate de magnésium.

Des cas d'œdèmes pulmonaires aigus ayant été rapportés durant la grossesse, la nicardipine doit être administrée avec précaution chez les femmes enceintes, et celles-ci doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler l'apparition éventuelle d'un œdème pulmonaire aigu. En cas de survenue d'un œdème pulmonaire aigu, il convient d'arrêter immédiatement le traitement par la nicardipine et d'instaurer un traitement approprié.

Patients avec des antécédents de dysfonctionnement hépatique ou d'insuffisance hépatique

Il a été rapporté de rares cas d'anomalies de la fonction hépatique possiblement associées à l'administration de nicardipine. Les groupes potentiellement à risque correspondent aux patients ayant des antécédents de dysfonction hépatique ou ceux présentant une insuffisance hépatique à l'initiation du traitement par la nicardipine. La nicardipine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

La nicardipine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale .

Patients atteints d'hypertension portale

Il a été rapporté que des doses élevées de nicardipine administrée par voie intraveineuse peuvent aggraver l'hypertension portale et l'index de circulation collatérale porto-systémique chez les patients cirrhotiques.

Patients avec hypertension intracrânienne préexistante

La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant un risque d'augmentation de la pression intracrânienne. La pression intracrânienne doit être surveillée pour permettre le calcul de la pression de perfusion cérébrale.

Patients présentant un accident vasculaire cérébral

La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un infarctus cérébral aigu. L'épisode d'hypertension qui accompagne souvent un accident vasculaire cérébral n'est pas une indication pour un traitement antihypertenseur d'urgence. L'utilisation de médicaments antihypertenseurs n'est pas recommandée en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique, sauf si l'accès hypertensif empêche l'administration d'un traitement adéquat (par ex. thrombolytique) ou en cas d'autres atteintes organiques potentiellement fatales à court terme.

Précautions d'emploi

Association avec des bêta-bloquants

Des précautions sont nécessaires lors de l'administration de la nicardipine en association avec un bêta-bloquant chez des patients présentant une diminution de la fonction cardiaque. Dans de tels cas, la posologie du bêta-bloquant doit être ajustée en fonction de la situation clinique individuelle .

Réactions au site d'injection

Des réactions au site de perfusion peuvent survenir, en particulier lors d'administrations prolongées et dans les veines périphériques. Il est conseillé de changer de site de perfusion en cas de suspicion d'une irritation au niveau du site d'injection. L'utilisation d'une voie veineuse centrale ou d'une solution plus diluée peut réduire le risque de survenue de réaction au niveau du site d'injection.

Excipient

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la nicardipine en IV n'ont pas été testées au cours d'essais cliniques contrôlés chez les nourrissons ou les enfants, il est donc nécessaire de prendre des précautions particulières dans cette population .