Résumé des caractéristiques du médicament - LUADEI

Contraception pour une durée maximale de 3 ans.

LUADEI exerce principalement des effets progestatifs locaux dans la cavité utérine.

La forte concentration en lévonorgestrel dans l'endomètre entraîne une régulation négative des récepteurs endométriaux aux œstrogènes et à la progestérone. L'endomètre devient relativement insensible à l'œstradiol circulant et un puissant effet antiprolifératif est observé. Des modifications morphologiques de l'endomètre et une faible réaction locale à corps étranger sont constatées au cours de l'utilisation. L'épaississement de la glaire cervicale empêche le passage des spermatozoïdes au travers du canal cervical. L'environnement local de l'utérus et des trompes de Fallope inhibe la mobilité et la fonctionnalité des spermatozoïdes, empêchant la fécondation. Dans les essais cliniques menés avec LUADEI, une ovulation a été observée chez la majorité des patientes étudiées. L'ovulation a été mise en évidence chez 34 femmes sur 35 la première année, 26 femmes sur 27 la deuxième année et chez la totalité des 27 femmes la troisième année.

Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. La courbe de libération in vivo est caractérisée par une forte baisse initiale, qui ralentit progressivement, pour rester pratiquement constante après 1 an jusqu'à la fin des 3 années d'utilisation prévue. Les taux de libération in vivo estimés aux différents temps sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 : taux de libération in vivo estimés d'après les données sur les teneurs résiduelles mesurées ex vivo

Absorption

Suite à l'insertion, le lévonorgestrel est immédiatement libéré par le SIU dans la cavité utérine, d'après les mesures des concentrations sériques. Les pics de concentration sérique du lévonorgestrel sont atteints dans les deux premières semaines suivant l'insertion de LUADEI. Sept jours après l'insertion, une concentration moyenne du lévonorgestrel de 162 pg/ml a été mise en évidence. Par la suite, les concentrations sériques du lévonorgestrel déclinent au fil du temps jusqu'à atteindre des concentrations moyennes de 59 pg/ml au bout de 3 ans. Lors de l'utilisation d'un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel, l'importante exposition locale au lévonorgestrel dans la cavité utérine entraîne un fort gradient de concentration entre l'endomètre et le myomètre (gradient entre l'endomètre et le myomètre > facteur 100) et de faibles concentrations en lévonorgestrel dans le sérum (gradient entre l'endomètre et le sérum > facteur 1 000).

Distribution

Le lévonorgestrel se lie de façon non spécifique à l'albumine sérique et de façon spécifique à la SHBG. Moins de 2 % du lévonorgestrel circulant est présent sous forme de stéroïde libre. Le lévonorgestrel se lie à la SHBG avec une forte affinité. En conséquence, les modifications de la concentration sérique de la SHBG entraînent une augmentation (si les concentrations de SHBG sont accrues) ou une diminution (si les concentrations de SHBG sont réduites) de la concentration sérique totale du lévonorgestrel. Dans un délai d'un mois après l'insertion de LUADEI, la concentration de la SHBG décline d'environ 30 %. Par la suite, les concentrations de la SHBG se stabilisent (plateau), puis tendent à augmenter au fil du temps vers les valeurs initiales. Le volume de distribution apparent moyen du lévonorgestrel est d'environ 106 L.

Biotransformation

Le lévonorgestrel est très largement métabolisé. Les principaux métabolites retrouvés dans le plasma sont les formes non conjuguées et conjuguées du 3a, 5b-tétrahydrolévonorgestrel. D'après les études in vitro et in vivo, le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans la métabolisation du lévonorgestrel.

Élimination

La clairance plasmatique totale du lévonorgestrel est d'environ 1,0 ml/min/kg. Le lévonorgestrel n'est excrété sous forme inchangée qu'à l'état de traces. Les métabolites sont excrétés dans les selles et les urines avec un rapport d'excrétion d'environ 1. La demi-vie d'excrétion est d'environ 1 jour.

Linéarité/non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel dépendent de la concentration de la SHBG, laquelle est elle-même influencée par les œstrogènes et les androgènes. Au cours du premier mois d'utilisation de LUADEI, une réduction moyenne de la SHBG d'environ 30 % est observée, entraînant une réduction de la concentration sérique du lévonorgestrel, ce qui indique un profil non linéaire des propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel en fonction du temps. Étant donné le mode d'action principalement local de LUADEI, aucun impact sur l'efficacité de LUADEI n'est attendu.

Population pédiatrique

Lors d'une étude de phase III d'un an, réalisée chez des adolescentes après la ménarche (patientes âgées de 12 à 18 ans - moyenne d'âge : 16,2), l'analyse pharmacocinétique chez 283 patientes a montré des concentrations sériques estimées de lévonorgestrel légèrement supérieures (10 %) chez les adolescentes comparées à la population adulte. Ceci est en corrélation avec le poids corporel généralement plus faible chez les adolescentes.

La fourchette estimée pour les adolescentes reste néanmoins dans la fourchette estimée pour la population adulte, montrant une grande similarité.

Résumé du profil de sécurité

La plupart des femmes connaissent des modifications de leur cycle menstruel après l'insertion de LUADEI. Au fil du temps, la fréquence de l'aménorrhée et de l'oligoménorrhée augmente et la fréquence des saignements prolongés ou fréquents diminue. Les évolutions suivantes du cycle menstruel ont été observées dans les essais cliniques :

Tableau 2 : Évolutions du cycle menstruel décrites avec LUADEI dans les essais cliniques

* Les patientes ayant connu des saignements prolongés peuvent également être incluses dans l'une des autres catégories (sauf l'aménorrhée)

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables signalés avec LUADEI sont récapitulées dans le tableau ci-dessous. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit :

très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) très rare (< 1/10 000).

* Dans les essais cliniques, les kystes ovariens devaient être signalés en tant qu'effets indésirables s'il s'agissait de kystes anormaux, non fonctionnels, et/ou ayant un diamètre > 3 cm à l'échographie.

Description de certains effets indésirables particuliers

Lors de l'utilisation d'un autre SIU au lévonorgestrel, des cas d'hypersensibilité, avec notamment éruption cutanée, urticaire et angiœdème ont été signalés.

Il est possible que le partenaire sente les fils de retrait pendant les rapports sexuels.

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de la pose ou du retrait de LUADEI :

douleur associée, saignement associé, réaction vasovagale liée à l'insertion avec étourdissement ou syncope. La procédure peut déclencher une crise convulsive si la patiente est épileptique.

Des cas de septicémie (y compris des septicémies à streptocoques du groupe A) ont été rapportés après l'insertion d'autres DIU .

Population pédiatrique

Le profil de tolérance observé avec LUADEI lors d'une étude réalisée chez 304 adolescentes était conforme à celui observé chez la femme adulte.

Grossesse ;

Maladie inflammatoire pelvienne aiguë ou récidivante ou affections associées à un risque accru d'infections pelviennes ;

Cervicite ou vaginite aiguë ;

Endométrite du postpartum ou antécédent d'avortement septique au cours des trois derniers mois ;

Néoplasie cervicale intra-épithéliale, jusqu'à résolution ;

Affection maligne du col ou du corps utérin ;

Tumeurs sensibles aux progestatifs, par exemple, cancer du sein ;

Saignements vaginaux anormaux d'étiologie inconnue ;

Anomalies congénitales ou acquises de l'utérus, notamment les fibromyomes susceptibles de perturber la pose ou le maintien en place du système intra-utérin (s'ils déforment la cavité utérine) ;

Affection hépatique aiguë ou tumeur hépatique ;

Fécondité

L'utilisation d'un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel n'a aucune incidence sur la fécondité ultérieure. Après le retrait du système intra-utérin, les patientes retrouvent leur fécondité normale .

La pose de LUADEI chez les femmes enceintes est contre-indiquée .

En cas de grossesse débutant pendant l'utilisation de LUADEI, l'éventualité d'une grossesse extra-utérine doit être exclue et il est recommandé de retirer rapidement le système car le maintien en place de tout contraceptif intra-utérin peut augmenter le risque d'avortement et de travail prématuré. Le retrait de LUADEI ou l'exploration de l'utérus peuvent également provoquer un avortement spontané. Si la patiente souhaite poursuivre la grossesse et si le système ne peut pas être retiré, elle devra être informée des risques et de la possibilité d'une naissance prématurée de l'enfant. Toute grossesse se déroulant dans un tel contexte doit faire l'objet d'une étroite surveillance. La patiente doit recevoir pour instruction de signaler tous les symptômes évocateurs de complications gestationnelles, telles que des crampes abdominales accompagnées de fièvre.

En raison de l'administration intra-utérine du produit et de l'exposition locale au lévonorgestrel, l'apparition éventuelle d'effets virilisants sur les fœtus de sexe féminin doit être prise en considération. Étant donnée la haute efficacité contraceptive du système, l'expérience clinique concernant l'issue des grossesses sous traitement par LUADEI est limitée. Les femmes doivent être informées qu'à ce jour, il n'a pas été mis en évidence de lien de causalité entre des anomalies congénitales et l'utilisation d'un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel lorsqu'une grossesse a été menée à terme avec le maintien en place du SIU au lévonorgestrel.

De façon générale, aucun effet délétère sur la croissance ou le développement du nourrisson ne semble être observé lors de l'utilisation de méthodes uniquement progestatives à partir de six semaines après l'accouchement. L'utilisation d'un système de diffusion intra-utérin au lévonorgestrel n'altère ni la quantité ni la qualité du lait maternel. Lors de l'allaitement, de faibles quantités de progestatif (environ 0,1 % de la dose de lévonorgestrel) passent dans le lait maternel.

Sans objet.

Des interactions sont possibles avec les médicaments qui sont des inducteurs des enzymes microsomales hépatiques, et plus particulièrement des enzymes du cytochrome P450, et sont donc susceptibles d'augmenter le métabolisme du lévonorgestrel, entraînant une clairance accrue des hormones sexuelles (par exemple, phénytoïne, barbituriques, primidone, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz, bosentan, ainsi que, éventuellement, oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine et produits contenant du millepertuis).

Inversement, les substances connues pour inhiber les enzymes de métabolisation des médicaments (par exemple, itraconazole, kétoconazole) peuvent accroître les concentrations sériques du lévonorgestrel.

L'influence de ces médicaments sur l'efficacité de LUADEI n'est pas connue, mais elle ne devrait pas avoir d'impact majeur étant donné le mécanisme d'action local du système.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Les tests non cliniques ont montré que les patientes pouvaient bénéficier d'une IRM en toute sécurité lorsque LUADEI est en place dans les conditions suivantes : champ magnétique statique de 3 Tesla ou moins, gradient spatial de champ magnétique maximal de 720 Gauss/cm ou moins. Dans ces conditions, lors d'un examen de 15 minutes, la hausse de température maximale survenue au niveau du système LUADEI a été de 1,8°C. Des artéfacts limités peuvent être observés si la région ciblée par l'imagerie se trouve exactement dans la même zone que le système LUADEI ou en est relativement proche.

LUADEI doit être utilisé avec précaution après consultation d'un spécialiste et le retrait du système doit être envisagé en cas de survenue ou d'aggravation, pour la première fois, de l'un des troubles suivants:

migraine, migraine focale avec perte de vision asymétrique ou autres symptômes indiquant une ischémie cérébrale transitoire

maux de tête exceptionnellement sévères

ictère

augmentation importante de la pression artérielle

pathologie artérielle sévère tel qu'un AVC ou un infarctus du myocarde

Le lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose et la glycémie doit être surveillée chez les utilisatrices de LUADEI qui sont atteintes de diabète. Cependant, il n'est généralement pas nécessaire de modifier la posologie du traitement antidiabétique chez les femmes diabétiques utilisant un SIU au lévonorgestrel.

Consultation/examen médical

Avant insertion du système, la patiente doit être informée des bénéfices et risques de LUADEI, notamment des signes et des symptômes de perforation et du risque de grossesse extra-utérine, voir ci-après. Un examen clinique, incluant un examen pelvien, un examen des seins et un frottis cervical, doit être pratiqué. Toute grossesse ou maladie sexuellement transmissible doit être exclue. Les infections génitales doivent avoir été traitées avec succès avant l'insertion. La position de l'utérus et la taille de la cavité utérine doivent être déterminées. Il est important que LUADEI soit positionné au fond de la cavité afin d'en optimiser l'efficacité et de réduire le risque d'expulsion. Les instructions de pose doivent être scrupuleusement suivies.

Une formation à la technique de pose appropriée est recommandée.

L'insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et des saignements. La procédure peut déclencher une réaction vasovagale (par exemple, une syncope) ou une crise convulsive si la patiente est épileptique.

La patiente doit être à nouveau examinée 4 à 6 semaines après l'insertion afin de contrôler les fils et de vérifier que le système est correctement positionné. Des visites de contrôle sont ensuite recommandées une fois par an, voire plus souvent si la situation clinique le requiert.

LUADEI ne doit pas être utilisé en tant que contraception post-coïtale.

L'utilisation de LUADEI dans le traitement des saignements menstruels abondants ou la protection contre l'hyperplasie de l'endomètre lors d'un traitement hormonal de substitution par œstrogène n'a pas été établie. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée dans ces pathologies.

Grossesse extra-utérine

Dans les essais cliniques, l'incidence globale des grossesses extra-utérines avec LUADEI a été d'environ 0,11 pour 100 années-femmes. Environ la moitié des grossesses survenant avec LUADEI sont susceptibles d'être ectopiques.

Les patientes doivent être informées des signes et symptômes de la grossesse extra-utérine et des risques associés. Chez toute femme présentant une grossesse pendant l'utilisation de LUADEI, la possibilité d'une grossesse extra-utérine doit être envisagée et évaluée.

Le risque de grossesse extra-utérine est accru chez les femmes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie des trompes ou d'infection pelvienne. La possibilité d'une grossesse extra-utérine doit être envisagée en cas de douleur abdominale basse, en particulier si elle s'accompagne d'une absence de menstruation ou si des saignements apparaissent chez une femme jusque-là en aménorrhée.

Une grossesse extra-utérine peut avoir un impact sur la fécondité ultérieure, il convient donc d'évaluer avec attention les bénéfices et les risques liés à l'utilisation de LUADEI, en particulier chez les nullipares.

Utilisation chez les nullipares : LUADEI n'est pas une méthode contraceptive de première intention chez les nullipares car l'expérience clinique est limitée.

Effets sur le cycle menstruel

Des effets sur le cycle menstruel sont attendus chez la plupart des utilisatrices de LUADEI. Ces modifications résultent de l'action directe du lévonorgestrel sur l'endomètre et peuvent ne pas être en corrélation avec l'activité ovarienne.

Des saignements irréguliers et des spottings sont fréquents au cours des premiers mois d'utilisation. Par la suite, la forte inhibition de l'endomètre entraîne une réduction de la durée et du volume des saignements menstruels. Il est fréquent qu'un flux menstruel diminué évolue vers une oligoménorrhée ou une aménorrhée.

Dans les essais cliniques, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée se sont progressivement installées chez environ 22,3 % et 11,6 % des utilisatrices, respectivement. L'éventualité d'une grossesse doit être envisagée si les règles ne surviennent pas dans les six semaines suivant le début des règles précédentes. Devant la persistance d'une aménorrhée, la répétition d'un test de grossesse n'est justifiée que si d'autres signes de grossesse sont présents.

Si les saignements deviennent plus abondants et/ou plus irréguliers au fil du temps, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises car les saignements irréguliers peuvent être un symptôme de polypes endométriaux, d'hyperplasie ou de cancer et les saignements abondants peuvent être le signe d'une expulsion du système qui serait passée inaperçue.

Infection pelvienne

Bien que le système LUADEI et l'inserteur soient initialement stériles, ils peuvent, suite à une contamination bactérienne lors de l'insertion, devenir un vecteur d'infection microbienne au niveau de l'appareil génital haut. Des infections pelviennes ont été signalées lors de l'utilisation de tous les systèmes ou dispositifs intra-utérins, qu'ils soient hormonaux ou non. Dans les essais cliniques, les cas de maladie inflammatoire pelvienne (MIP) ont été plus fréquents en début d'utilisation de LUADEI. Ceci est cohérent avec les données publiées sur les DIU au cuivre, avec lesquels la fréquence des MIP est maximale lors des 3 premières semaines suivant l'insertion et diminue ensuite.

Avant de choisir LUADEI, les facteurs de risque associés aux infections pelviennes (par exemple : partenaires multiples, infections sexuellement transmissibles, antécédents de MIP) doivent faire l'objet d'une évaluation complète. Les infections pelviennes telles que les MIP peuvent avoir de graves conséquences et peuvent altérer la fécondité et augmenter le risque de grossesse ectopique.

Une infection sévère ou une septicémie (y compris une septicémie à streptocoques du groupe A) peut survenir après l'insertion du DIU, comme cela peut également être le cas avec d'autres interventions gynécologiques ou chirurgicales ; ce type d'évènement est extrêmement rare.

LUADEI doit être retiré si la femme présente une endométrite ou une maladie inflammatoire pelvienne récidivante ; ou en cas d'infection aiguë sévère ou ne répondant pas au traitement.

Des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance est recommandée, même en cas de symptômes mineurs évocateurs d'une infection.

Expulsion

Dans les essais cliniques menés avec LUADEI, l'incidence des expulsions a été faible et du même ordre que celle décrite pour les autres systèmes ou dispositifs intra-utérins, qu'ils soient hormonaux ou non. Une expulsion partielle ou complète de LUADEI peut se manifester par des saignements ou des douleurs. Cependant, l'expulsion partielle ou complète peut également se produire sans que la patiente ne s'en aperçoive, entraînant une réduction ou une perte de l'effet contraceptif. Dans la mesure où LUADEI engendre habituellement une réduction des saignements menstruels au fil du temps, l'augmentation des saignements menstruels peut être le signe d'une expulsion.

En cas d'expulsion partielle, LUADEI doit être retiré. Un nouveau système peut être inséré lors de la même consultation à condition que toute grossesse ait été exclue.

Il convient d'expliquer à la patiente comment contrôler les fils de LUADEI et de lui indiquer de contacter son professionnel de santé si elle ne les sent plus.

Perforation

Le SIU peut perforer ou pénétrer le corps ou le col de l'utérus. Cet incident survient le plus souvent au cours de l'insertion, bien que pouvant n'être détecté que quelque temps plus tard, et peut réduire l'efficacité de LUADEI. Si la pose a été difficile et/ou si des douleurs ou des saignements anormaux apparaissent pendant ou après l'insertion, des mesures appropriées, telles qu'un examen clinique et une échographie, doivent être prises immédiatement afin d'exclure toute perforation. Dans de telles situations, le système doit être retiré; une intervention chirurgicale peut s'avérer nécessaire.

Dans une importante étude de cohorte prospective non interventionnelle et comparative chez des utilisatrices d'autres DIUs (N = 61 448 femmes), l'incidence de perforation a été de 1,3 (IC à 95 % : 1,1 - 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte globale de l'étude. Cette incidence a été de 1,4 (IC à 95 % : 1,1 - 1,8) pour 1000 insertions dans la cohorte utilisant un autre SIU au lévonorgestrel et de 1,1 (IC à 95 % : 0,7 - 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte utilisant un DIU au cuivre.

L'étude a montré que l'allaitement au moment de l'insertion et une insertion dans les 36 semaines après l'accouchement étaient tous deux associés à un risque accru de perforation (voir tableau 1). Ces facteurs de risque étaient indépendants du type de DIU utilisé.

Tableau 1 : Incidence de perforation pour 1000 insertions pour la cohorte globale de l'étude, stratifiée par la présence / absence d'allaitement au moment de l'insertion et par le délai entre l'accouchement et l'insertion (femmes pares)

Le risque de perforation peut être augmenté chez la femme présentant un utérus rétroversé fixé.

L'examen de contrôle après l'insertion doit suivre les recommandations fournies ci-dessus au paragraphe « Consultation / examen médical » et elles peuvent être adaptées, selon la situation clinique, chez les femmes présentant des facteurs de risque de perforation.

Disparition des fils

Si les fils de retrait ne sont plus visibles au niveau du col de l'utérus lors de l'examen de contrôle, une grossesse, ainsi qu'une expulsion du système qui serait passée inaperçue, doivent être exclues. Les fils peuvent être remontés dans l'utérus ou le canal cervical et réapparaître lors des règles suivantes. Une fois la présence d'une grossesse exclue, les fils peuvent généralement être localisés en explorant délicatement le canal cervical à l'aide d'un instrument adapté. S'ils restent introuvables, il faut envisager l'éventualité d'une expulsion ou d'une perforation. L'échographie peut être utilisée pour vérifier le positionnement du système. En cas d'indisponibilité ou d'échec de l'échographie, la radiographie peut être utilisée pour localiser le système.

Kystes ovariens/hypertrophie des follicules ovariens

L'efficacité contraceptive de LUADEI étant principalement due à ses effets locaux au niveau de l'utérus, il n'est généralement pas observé de modification de la fonction ovulatoire, y compris des processus normaux de développement folliculaire, de libération des ovocytes et d'atrésie folliculaire chez les femmes en âge de procréer. Dans certains cas, l'atrésie folliculaire est retardée et la folliculogenèse se poursuit. Ces follicules hypertrophiés, qui ne peuvent être distingués cliniquement des kystes ovariens, ont été signalés parmi les effets indésirables dans les essais cliniques chez environ 13,2 % des femmes utilisant LUADEI, et incluaient des kystes ovariens, des kystes ovariens hémorragiques et des kystes ovariens rompus. Ces kystes sont le plus souvent asymptomatiques, bien que certains puissent être accompagnés de douleurs pelviennes ou d'une dyspareunie.

Dans la plupart des cas, les follicules hypertrophiés disparaissent spontanément dans les deux à trois mois. En l'absence de disparition spontanée des follicules hypertrophiés, la poursuite d'une surveillance échographique et d'autres mesures diagnostiques ou thérapeutiques pourront être indiquées. Dans de rares cas, une intervention chirurgicale pourra s'imposer.