Résumé des caractéristiques du médicament - MADIZO

Traitement aigu de la crise de migraine avec ou sans aura.

Le zolmitriptan, agoniste sélectif des récepteurs 5HT_1B/1D, induit la contraction vasculaire. Le zolmitriptan présente une forte affinité pour les récepteurs recombinant humains 5HT_1B et 5-HT_1D et une faible affinité pour les récepteurs 5HT_1A. Le zolmitriptan ne présente aucune affinité ni activité pharmacologique significative avec les autres sous-types de récepteurs 5HT (5HT₂, 5HT₃, 5HT₄) ou récepteurs adrénergiques, histaminiques, muscariniques ou dopaminergiques.

Chez l'animal, l'administration de zolmitriptan induit une vasoconstriction de la circulation artérielle carotidienne. En outre, des données expérimentales chez l'animal suggèrent que le zolmitriptan inhibe l'activité périphérique et centrale du nerf trijumeau en inhibant la libération de neuropeptides (peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), peptide intestinal vasoactif (VIP) et substance P).

Le zolmitriptan est rapidement absorbé (au moins 64 %) après administration orale chez l'homme. La biodisponibilité absolue moyenne de la molécule mère est d'environ 40 %. Le métabolite actif, le N-desméthyl, est également un agoniste des récepteurs 5HT_1B/1D et est 2 à 6 fois plus puissant, dans le modèle animal, que le zolmitriptan.

Chez les volontaires sains, après administration d'une dose unique, le zolmitriptan et son métabolite actif, le N-desméthyl, ont une ASC et une C_max proportionnelles à la dose dans la fourchette de dose de 2,5 à 50 mg. L'absorption de zolmitriptan est rapide. Chez les volontaires sains, 75 % de la C_max est atteinte dans l'heure, puis la concentration plasmatique du zolmitriptan se maintient approximativement à ce niveau jusqu'à 4 à 5 heures après l'administration. L'absorption de zolmitriptan n'est pas modifiée par la nourriture. La répétition des prises de zolmitriptan n'entraîne pas d'accumulation du produit.

La concentration sérique de zolmitriptan et de ses métabolites est plus basse au cours des 4 premières heures après l'administration du médicament lors d'une crise de migraine, comparativement à une période sans migraine, ce qui suggère une absorption retardée, compatible avec une vitesse réduite de la vidange gastrique observée lors d'une crise de migraine.

Le comprimé orodispersible de zolmitriptan est bio-équivalent au comprimé classique de zolmitriptan en termes d'ASC et C_max pour le zolmitriptan et son métabolite actif, le N-desméthyl (183C91). Les données pharmacologiques cliniques démontrent que le tmax pour le zolmitriptan peut être retardé pour le comprimé orodispersible (intervalle de 0,6 h à 5 h, moyenne 3 h) comparé au comprimé classique (intervalle de 0,5 h à 3 h, moyenne 1,5 h). Le tmax pour le métabolite actif était similaire pour les 2 formulations (moyenne 3 heures).

Le zolmitriptan est largement éliminé par biotransformation hépatique suivie d'une excrétion urinaire des métabolites. Les trois métabolites principaux sont: l'acide indole acétique (principal métabolite plasmatique et urinaire), les analogues N-oxyde et N-desméthyl. Le métabolite N-desméthylé est actif contrairement aux autres. Les concentrations plasmatiques du métabolite N-desméthylé représentent environ la moitié de celles de la molécule mère, ce qui permet de penser qu'il contribue à l'action thérapeutique de zolmitriptan. Plus de 60 % d'une dose orale unique est éliminée dans l'urine (principalement sous forme de métabolite indole acétique) et environ 30 % dans les selles principalement sous forme inchangée.

Suite à une administration intraveineuse, la clairance plasmatique totale moyenne est d'environ 10 ml/min/kg, dont un quart est représentée par la clairance rénale. La clairance rénale est supérieure au taux de filtration glomérulaire, ce qui suggère une sécrétion tubulaire rénale. Le volume de distribution suite à l'administration intraveineuse est de 2,4 L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques du zolmitriptan et du métabolite N-desméthyl est faible (approximativement 25 %). La demi-vie d'élimination moyenne du zolmitriptan est de 2,5 à 3 heures. Les demi-vies de ses métabolites sont similaires, ce qui suggère que leur élimination est limitée par la vitesse de formation.

La clairance rénale du zolmitriptan et de tous ses métabolites est réduite (7 à 8 fois) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère comparativement aux sujets sains. Cependant les ASC de zolmitriptan et de son métabolite actif sont légèrement plus élevées (respectivement de 16 et 35 %) avec une augmentation d'une heure des demi-vies de 3 à 3,5 heures. Ces paramètres restent dans la gamme des valeurs observées chez les volontaires sains.

Le métabolisme du zolmitriptan est réduit en cas d'insuffisance hépatique proportionnellement au stade de l'insuffisance. L'ASC et la C_max de zolmitriptan sont augmentées de 226 % et 50 %, respectivement, et la demi-vie est prolongée à 12 heures chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique sévère, comparativement à des sujets sains. L'exposition à des métabolites, notamment le métabolite actif, est réduite.

La pharmacocinétique du zolmitriptan chez le sujet âgé sain est similaire à celle du sujet sain jeune.

Les effets indésirables éventuels sont habituellement transitoires, ont tendance à apparaître dans les quatre heures suivant l'administration, ne sont pas plus fréquents suite à une administration répétée et disparaissent spontanément sans traitement.

Les définitions suivantes s'appliquent à l'incidence des effets indésirables:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000), inconnu (ne pouvant pas être estimé sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été signalés suite à l'administration de zolmitriptan:

Affections du système immunitaire

Rare: Réactions d'hypersensibilité, comprenant urticaire, angio-œdème et réactions anaphylactiques.

Affections du système nerveux

Fréquent: Anomalies ou troubles de la sensibilité; sensations vertigineuses; céphalées; hyperesthésie; paresthésie; somnolence; sensation de chaleur.

Affections cardiaques

Fréquent: Palpitations

Peu fréquent: Tachycardie, légère augmentation de la pression artérielle; augmentation transitoire de la pression artérielle

Très rare: Infarctus du myocarde; angine de poitrine; vasospasme coronarien

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Douleurs abdominales; nausées; vomissements; sècheresse buccale

Très rare: Ischémie ou infarctus (par exemple, ischémie intestinale, infarctus intestinal, infarctus splénique) qui peut se manifester sous forme de diarrhées sanglantes ou douleurs abdominales.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: Faiblesse musculaire; myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: Polyurie; miction fréquente

Très rare: Miction impérieuse

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: Asthénie; lourdeur; oppression, douleur ou pression au niveau de la gorge, du cou, des membres ou du thorax

Certains symptômes peuvent faire partie de la crise de migraine elle-même.

Hypertension modérée ou sévère et hypertension légère non contrôlée.

Cette classe de médicaments (agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D) ayant été associée à des vasospasmes coronariens, les patients présentant une cardiopathie ischémique ont été exclus des essais cliniques. MADIZO ne doit pas être administré chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde ou une pathologie cardiaque ischémique, un vasospasme coronarien (angor de Prinzmetal), une pathologie artérielle périphérique ou chez les patients présentant des symptômes ou des signes compatibles avec une pathologie cardiaque ischémique.

Syndrome de Wolff-Parkinson-White symptomatique ou troubles du rythme associés liés à une voie de conduction cardiaque accessoire.

L'association d'ergotamine, de dérivés de l'ergotamine (y compris le méthysergide), de sumatriptan, de naratriptan et d'autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D est contre-indiquée avec le zolmitriptan .

Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou accident ischémique transitoire (AIT).

Clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/mn.

En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

Grossesse

Dans l'espèce humaine, l'innocuité de ce médicament au cours de la grossesse n'a pas été établie. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène direct. Toutefois, certains résultats d'études d'embryotoxicité ont suggéré une viabilité altérée de l'embryon. L'administration de zolmitriptan ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés pour la mère sont supérieurs aux risques éventuels pour le fœtus.

Allaitement

Chez l'animal, le zolmitriptan est excrété dans le lait. Il n'existe aucune donnée chez l'homme sur le passage de zolmitriptan dans le lait. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l'administration de zolmitriptan chez les femmes allaitantes. L'exposition du nouveau-né doit être minimisée en évitant l'allaitement dans les 24 heures suivant le traitement.

Les volontaires sains recevant des doses orales uniques de 50 mg présentent fréquemment une sédation.

La demi-vie d'élimination des comprimés de zolmitriptan est de 2,5 à 3 heures, et en cas de surdosage avec MADIZO, la surveillance des patients devra être poursuivie au moins 15 heures ou le temps que les symptômes ou signes persistent.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du zolmitriptan. En cas d'intoxication grave, une surveillance en soins intensifs est recommandée, celle-ci inclut le maintien de la perméabilité des voies respiratoires, une ventilation et une oxygénation adéquate, le contrôle et le maintien des fonctions cardio-vasculaires.

L'effet d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale sur les concentrations sériques du zolmitriptan est inconnu.

Des études d'interaction ont été réalisées avec la caféine, l'ergotamine, la dihydroergotamine, le paracétamol, le métoclopramide, le pizotifène, la fluoxétine, la rifampicine et le propranolol et aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zolmitriptan ou de son métabolite actif n'a été observée.

Des données chez le sujet sain suggèrent qu'il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques ou cliniques significatives entre le zolmitriptan et l'ergotamine. Toutefois, le risque accru de vasospasme coronarien représente une possibilité théorique et l'administration concomitante est contre-indiquée. Il est conseillé d'attendre au moins 24 heures suite à l'utilisation de préparations à base d'ergotamine avant l'administration de zolmitriptan. Inversement, il est conseillé d'attendre au moins six heures suite à l'utilisation de zolmitriptan avant l'administration d'un produit à base d'ergotamine .

Suite à l'administration de moclobémide, un inhibiteur spécifique de la MAO-A, une légère augmentation (26 %) de l'ASC pour le zolmitriptan et une augmentation 3 fois supérieure de l'ASC du métabolite actif ont été observées. C'est pourquoi, une prise maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandée chez les patients prenant un inhibiteur de la MAO-A. Les médicaments ne doivent pas être utilisés en association si des doses de moclobémide supérieures à 150 mg deux fois par jour sont administrées.

Suite à l'administration de cimétidine, un inhibiteur général du P450, la demi-vie du zolmitriptan a été augmentée de 44 % et l'ASC a augmenté de 48 %. De plus, les demi-vies et l'ASC du métabolite actif N-desméthylé (183C91) ont doublé. Une dose maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandée pour les patients prenant de la cimétidine. En fonction du profil général d'interactions, une interaction avec des inhibiteurs spécifiques du CYP 1A2 ne peut être exclue. La même réduction de posologie est donc recommandée avec des composés de ce type, comme la fluvoxamine et les quinolones (par exemple, la ciprofloxacine).

La sélégiline (un inhibiteur de la MAO-B) et la fluoxétine (un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ISRS) n'ont pas entraîné d'interaction pharmacocinétique avec le zolmitriptan. Toutefois, des cas isolés décrivant des patients présentant des symptômes compatibles avec un syndrome sérotoninergique (incluant altération de l'état mental, instabilité du système nerveux autonome et troubles neuromusculaires) ont été rapportés suite à l'utilisation d'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et de triptans .

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, le zolmitriptan peut retarder l'absorption d'autres médicaments

MADIZO ne doit être utilisé qu'après avoir établi un diagnostic certain de migraine. Comme avec les autres traitements de la crise de migraine, avant de traiter les céphalées des patients sans diagnostic antérieur de migraine, ou des patients migraineux présentant des symptômes atypiques, il est nécessaire d'exclure d'autres pathologies neurologiques potentiellement graves. Le zolmitriptan n'est pas indiqué dans le traitement des migraines hémiplégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques. Des AVC et autres évènements cérébrovasculaires comme les hémorragies cérébrales et les hémorragies sous-arachnoïdiennes ont été rapportés chez des patients traités par des agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, dont le zolmitriptan. Il faut noter que les migraineux peuvent présenter un risque accru de survenue d'événements vasculaires cérébraux.

Dans de très rares cas, comme avec d'autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, des cas de vasospasme coronarien, d'angine de poitrine et d'infarctus du myocarde ont été rapportés. Le zolmitriptan ne doit pas être administré aux patients ayant des facteurs de risque de maladie cardiaque ischémique (par exemple, tabagisme, hyperlipidémie, diabète, antécédents familiaux), sans un bilan cardio-vasculaire préalable . Une attention particulière doit être portée aux femmes ménopausées et aux hommes de plus de 40 ans présentant ces facteurs de risque. Cependant, ce bilan peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardio-vasculaire sous-jacente.

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, des sensations de lourdeur, pression ou oppression dans la région thoracique ont été rapportées après administration de zolmitriptan. En cas de douleurs thoraciques ou de symptômes évoquant une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre des doses supplémentaires de zolmitriptan jusqu'à ce qu'une évaluation médicale appropriée soit réalisée.

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, des augmentations transitoires de la pression artérielle ont été rapportées chez des patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Très rarement ces augmentations transitoires de la pression artérielle ont été associées à des évènements cliniques significatifs. Ne pas dépasser la dose recommandée de zolmitriptan.

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de la prise concomitante de triptans et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés en cas d'association de triptans, avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Le syndrome sérotoninergique, pouvant engager le pronostic vital du patient, peut comprendre les signes et symptômes suivants: modification de l'état mental, instabilité du système nerveux autonome, troubles neuromusculaires. En cas d'association de zolmitriptan avec un ISRS ou un IRSN, surveiller étroitement le patient en particulier en début de traitement avec des augmentations de doses ou lors de l'ajout d'un autre médicament sérotoninergique .

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter les céphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ce cas ou en cas de suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit être interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit être suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause) de l'utilisation régulière d'un traitement antimigraineux.

La prévention des crises migraineuses, lorsque le zolmitriptan est administré au moment de l'aura, n'a pas été démontrée. MADIZO doit donc être pris au cours de la céphalée migraineuse.