Résumé des caractéristiques du médicament - MAIVAL

Contraception.

MAIVAL est destiné aux femmes en âge de procréer. La sécurité et l'efficacité ont été établies chez des femmes âgées de 18 à 40 ans.

La décision de prescrire MAIVAL doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à MAIVAL en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) .

MAIVAL contient de l'étonogestrel et de l'éthinylestradiol. L'étonogestrel est un progestatif dérivé de la 19-nortestostérone ; il se lie avec une haute affinité aux récepteurs de la progestérone au niveau des organes cibles. L'éthinylestradiol est un estrogène largement utilisé dans les contraceptifs. L'effet contraceptif de l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol repose sur divers mécanismes, le plus important est l'inhibition de l'ovulation.

Sécurité et efficacité clinique

Des études cliniques ont été effectuées dans le monde entier (Etats-Unis, Europe et Brésil) chez des femmes âgées de 18 à 40 ans. L'efficacité contraceptive semble être au moins comparable à l'efficacité connue des contraceptifs oraux combinés. Le tableau suivant montre les indices de Pearl (nombre de grossesses pour 100 années-femme d'utilisation) trouvés dans les études cliniques avec l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol.

Méthode d'analyse	Indice de Pearl	IC 95%	Nombre de cycles
ITT (utilisatrices + échecs de la méthode)	0,96	0,64-1,39	37 977
PP (échecs de la méthode)	0,64	0,35-1,07	28 723

Lors de l'utilisation de COC fortement dosés (0,05 mg d'éthinylestradiol), le risque de cancer de l'endomètre et des ovaires est diminué. Il reste à déterminer si cela s'applique aussi aux contraceptifs faiblement dosés comme l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol.

Profil des saignements

Une vaste étude comparative avec un contraceptif oral contenant 150/30 µg de lévonorgestrel/ éthinylestradiol (n=512 vs n=518) évaluant le profil des saignements vaginaux sur 13 cycles a montré une faible incidence d'hémorragie de rupture et de spottings pour l'anneau contenant de l'étonogestrel /éthinylestradiol (2,0%-6,4%). De plus, des saignements vaginaux sont survenues exclusivement pendant l'intervalle sans anneau chez la plupart des utilisatrices (58,8%-72,8%).

Effets sur la densité minérale osseuse

Les effets de l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol (n=76) sur la densité minérale osseuse (DMO) ont été étudiés en comparaison à un dispositif intra-utérin non hormonal (DIU) (n=31) chez les femmes sur une période de 2 ans. Aucun effet indésirable sur la masse osseuse n'a été observé.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol n'ont pas été étudiées chez les adolescentes de moins de 18 ans.

ETONOGESTREL

Absorption

L'étonogestrel libéré par l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol est rapidement absorbé par la muqueuse vaginale. Des concentrations sériques maximales d'étonogestrel d'environ 1700 pg/ml sont atteintes environ une semaine après insertion. Les concentrations sériques montrent de légères fluctuations et diminuent lentement jusqu'à environ 1600 pg/ml après 1 semaine, 1500 pg/ml après 2 semaines et 1400 pg/ml après 3 semaines d'utilisation. La biodisponibilité absolue est d'environ 100%, ce qui est plus élevé qu'après administration par voie orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d'étonogestrel ont été mesurés chez un nombre restreint de femmes utilisant l'anneau contenant de l'étonogestrel/ éthinylestradiol ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d'éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables.

Distribution

L'étonogestrel est lié à l'albumine sérique et à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG). Le volume de distribution apparent de l'étonogestrel est de 2,3 l/kg.

Biotransformation

L'étonogestrel est métabolisé par les voies connues du métabolisme des stéroïdes. La clairance sérique apparente est d'environ 3,5 l/heure. Aucune interaction directe n'a été constatée avec l'éthinylestradiol administré de manière concomitante.

Élimination

Les concentrations sériques d'étonogestrel diminuent en deux phases. La phase d'élimination terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 29 heures. L'étonogestrel et ses métabolites sont éliminés par voie urinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,7:1. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 6 jours.

ETHINYLESTRADIOL

Absorption

L'éthinylestradiol libéré par l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol est rapidement absorbé par la muqueuse vaginale. Des concentrations sériques maximales d'environ 35 pg/ml sont atteintes 3 jours après l'insertion et diminuent jusqu'à 19 pg/ml après 1 semaine, 18 pg/ml après 2 semaines et 18 pg/ml après 3 semaines d'utilisation. L'exposition systémique mensuelle à l'éthinylestradiol (AUC 0-_∞) avec l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol est 10,9 ng.h/ml. La biodisponibilité absolue est d'environ 56%, ce qui est comparable à l'administration de l'éthinylestradiol par voie orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d'éthinylestradiol ont été mesurés chez un nombre restreint de femmes utilisant l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d'éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables.

Distribution

L'éthinylestradiol est fortement lié à l'albumine sérique, mais de manière non spécifique. Le volume de distribution apparent est d'environ 15 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique mais il y a formation d'une grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et sous forme sulfo- ou glucuronoconjugués. La clairance apparente est de 35 l/h environ.

Élimination

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases. La phase d'élimination terminale se caractérise par une variation individuelle importante de la demi-vie, aboutissant à une médiane de demi-vie d'environ 34 heures. L'ethinylestradiol, sous forme inchangée n'est pas éliminé ; les métabolites de l'éthinylestradiol sont éliminés par voie urinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,3:1. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 1,5 jours.

Populations spécifiques

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol n'a pas été étudiée chez les adolescentes menstruées en bonne santé de moins de 18 ans.

Effet d'une dysfonction rénale

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'une dysfonction rénale sur la pharmacocinétique de l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol.

Effet d'une dysfonction hépatique

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet des maladies hépatiques sur la pharmacocinétique de l'anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol. Cependant, les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les femmes souffrant d'une dysfonction hépatique.

Groupes ethniques

Aucune étude formalisée n'a été réalisée pour étudier la pharmacocinétique dans les groupes ethniques.

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes.

Si l'une des situations apparaît pour la première fois pendant l'utilisation de MAIVAL, il doit être immédiatement retiré.

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée

Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine)

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires § hypertension artérielle sévère § dyslipoprotéinémie sévère

Pancréatite ou antécédent de pancréatite surtout si associé à une hypertriglycéridémie sévère

Présence ou antécédents d'affections hépatiques sévères jusqu'à normalisation des paramètres de la fonction hépatique

Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes)

Diagnostic ou suspicion d'affections malignes des organes génitaux ou des seins, si dépendantes des hormones sexuelles

Hémorragies vaginales non diagnostiquées

MAIVAL est contre-indiqué lors de l'utilisation concomitante de médicaments contenant de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir .

Grossesse

MAIVAL n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient lors de l'utilisation de MAIVAL, l'anneau doit être retiré. De larges études épidémiologiques n'ont révélé ni une augmentation du risque d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COC avant la grossesse, ni d'effet tératogène lorsque des COC avaient été utilisés par mégarde au début de la grossesse.

Une étude clinique chez un nombre restreint de femmes a montré que malgré une administration intra-vaginale, les concentrations intra-utérines de stéroïdes contraceptifs avec un anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol sont comparables aux concentrations observées chez les utilisatrices de COC . L'expérience clinique des conséquences de grossesses exposées à un anneau contenant de l'étonogestrel/éthinylestradiol n'est pas connue.

L'augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de MAIVAL .

Allaitement

Les estrogènes peuvent influencer la lactation en diminuant la quantité du lait maternel et en modifiant sa composition. Par conséquent, l'utilisation de MAIVAL n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétés dans le lait mais il n'y a pas de preuves d'un effet néfaste sur la santé du nourrisson.

Fertilité

MAIVAL est indiqué pour prévenir les grossesses. Si la femme veut arrêter MAIVAL pour débuter une grossesse, il lui est conseillé d'attendre d'avoir eu un cycle naturel avant d'essayer de concevoir car cela facilitera le calcul de la date de la naissance.

Aucun effet indésirable grave n'a été observé suite à un surdosage avec les contraceptifs hormonaux. Les symptômes qui peuvent survenir dans ce cas sont : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légère hémorragie vaginale. Il n'y a pas d'antidotes et le traitement ultérieur doit être symptomatique.

Interactions avec d'autres médicaments

Note : Les informations concernant les médicaments prescrits en association doivent être consultées afin d'identifier les interactions éventuelles.

Effets d'autres médicaments sur MAIVAL

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments et les produits à base de plantes inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et peut donner lieu à des hémorragies intercurrentes et/ou à un échec contraceptif.

Conduite à tenir

L'induction enzymatique peut être observée après seulement quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée en quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques ou produits à base de plantes, doivent temporairement utiliser une méthode contraceptive barrière ou une autre méthode de contraception en plus de MAIVAL. Note : MAIVAL ne doit pas être utilisé avec un préservatif féminin. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et jusqu'à 28 jours après son arrêt. Si l'administration du médicament concomitant va au-delà des 3 semaines du cycle avec l'anneau, l'anneau suivant devra être inséré immédiatement, sans respecter l'intervalle habituel sans anneau.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme par des substances actives inductrices des enzymes hépatiques, une autre méthode contraceptive fiable, non hormonale doit être recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments ou des produits à base de plantes inducteurs enzymatiques microsomiaux, en particulier les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ce qui peut entraîner une augmentation de la clairance, réduisant les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles et pouvant diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés, y compris MAIVAL. Ces produits incluent phénytoïne, phénobarbital, primidone, bosentan, carbamazépine, rifampicine, et potentiellement aussi l'oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine, certains inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (ex. éfavirenz), ainsi que les produits contenant du millepertuis.

Substances induisant des effets variables sur la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Lors de l'administration concomitante avec des contraceptifs hormonaux, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. nelfinavir) et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (ex. névirapine), et/ou des associations avec des médicaments contre le virus de l'hépatite C (VHC) (ex. bocéprévir, télaprévir), peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des progestatifs, y compris l'étonogestrel, ou de l'estrogène. Dans certains cas, l'impact de ces modifications peut être cliniquement significatif.

Substances diminuant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés (inhibiteurs enzymatiques)

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) ou modérés (par exemple, fluconazole, diltiazem, érythromycine) peut augmenter les concentrations sériques des estrogènes ou des progestatifs, y compris l'étonogestrel.

D'après les données pharmacocinétiques, il est peu probable que les antimycosiques administrés par voie vaginale ainsi que les spermicides affectent l'efficacité contraceptive et la sécurité d'emploi de MAIVAL. Pendant l'utilisation concomitante d'ovules antimycosiques, le risque de rupture de l'anneau peut être légèrement plus élevé

Les contraceptifs hormonaux peuvent interférer avec le métabolisme d'autres médicaments. En conséquence, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent augmenter (par ex. ciclosporine) ou diminuer (par ex. lamotrigine).

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante avec les médicaments contenant de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine peut augmenter le risque d'élévation de l'ALAT . Par conséquent, les utilisatrices de MAIVAL doivent passer à une méthode alternative de contraception (par exemple, une contraception progestative uniquement ou des méthodes non hormonales) avant de commencer un traitement avec ce schéma thérapeutique combiné. MAIVAL peut être repris 2 semaines après la fin du traitement avec ce schéma thérapeutique combiné.

Examens biologiques

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains tests de laboratoire dont les paramètres biochimiques des fonctions hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, les taux sériques de protéines porteuses (par exemple la globuline liant les corticostéroïdes et la globuline liant les hormones sexuelles), les fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites normales.

Interactions avec les tampons

Les données pharmacocinétiques montrent que l'utilisation de tampons n'a pas d'effet sur l'absorption systémique des hormones libérées par MAIVAL. Dans de rares cas, MAIVAL peut être expulsé lors du retrait du tampon .