Résumé des caractéristiques du médicament - METHYLPHENIDATE

Trouble Déficitaire de l'Attention avec Hyperactivité (TDAH)

Méthylphénidate Mylan Pharma LP est indiqué dans le cadre d'une prise en charge globale du Trouble Déficitaire de l'Attention avec Hyperactivité (TDAH) chez l'enfant âgé de 6 ans et plus et chez les adolescents lorsque des mesures correctives seules s'avèrent insuffisantes. Le traitement doit être suivi par un spécialiste des troubles du comportement de l'enfant. Le diagnostic doit être établi selon les critères actuels du DSM ou les recommandations ICD et doit se fonder sur l'anamnèse et sur une évaluation complète du patient. Le diagnostic ne peut reposer uniquement sur la présence d'un ou plusieurs symptômes.

L'étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n'existe pas de test diagnostique unique. Pour un diagnostic approprié, il est nécessaire d'utiliser des informations d'ordre médical, éducatif, social et psychologique.

Habituellement, une prise en charge globale comporte des mesures psychologiques, éducatives et sociales, ainsi qu'un traitement médicamenteux qui vise à stabiliser les enfants présentant des troubles du comportement caractérisés par des symptômes pouvant inclure : des antécédents de troubles de l'attention (attention limitée), une incapacité à se concentrer, une labilité émotionnelle, une impulsivité, une hyperactivité modérée à sévère, des signes neurologiques mineurs et un EEG anormal. Les capacités d'apprentissage peuvent être altérées.

Un traitement par Méthylphénidate Mylan Pharma LP n'est pas indiqué chez tous les enfants présentant un TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fonder sur une évaluation approfondie de la sévérité et de la chronicité des symptômes de l'enfant, en tenant compte de son âge.

Une prise en charge éducative appropriée est indispensable et une intervention psychosociale est généralement nécessaire. Lorsque les mesures correctives seules s'avèrent insuffisantes, la décision de prescrire un psychostimulant devra se fonder sur une évaluation rigoureuse de la sévérité des symptômes de l'enfant. Le méthylphénidate devra toujours être utilisé dans l'indication autorisée et conformément aux recommandations de prescription et de diagnostic.

Le chlorhydrate de méthylphénidate est un stimulant modéré du système nerveux central (SNC); son effet sur les activités mentales est plus important que sur les activités motrices. Son mécanisme d'action chez l'homme n'est pas entièrement connu; il bloquerait la recapture de la noradrénaline et de la dopamine au niveau des neurones présynaptiques et augmenterait la libération de ces monoamines dans l'espace extraneuronal. Le méthylphénidate est un mélange racémique des isomères d et l.

Le mécanisme par lequel le méthylphénidate exerce ses effets mentaux et comportementaux chez l'enfant n'est pas clairement établi, de même il y a pas de preuves concrètes montrant la relation de ces effets sur le fonctionnement du système nerveux central dans cette pathologie.

Absorption

Le méthylphénidate est rapidement absorbé. Chez l'adulte, après administration orale de comprimé à libération prolongée de méthylphénidate, l'enveloppe externe du médicament se dissout, et la concentration initiale maximale est atteinte en environ 1 à 2 heures. Le méthylphénidate contenu dans les 2 couches internes du médicament est progressivement libéré au cours des heures suivantes. Le pic des concentrations plasmatiques est atteint en 6 à 8 heures, les concentrations plasmatiques de méthylphénidate diminuent ensuite progressivement. L'administration de Methylphenidate LP une fois par jour minimise les fluctuations entre les concentrations au pic et à la vallée associées à l'administration 3 fois par jour de méthylphénidate à libération immédiate. L'importance de l'absorption de Methylphenidate LP administré en une prise par jour est généralement comparable à celle des formulations conventionnelles à libération immédiate.

Après administration de Methylphenidate LP 18 mg une fois par jour chez 36 adultes, les paramètres pharmacocinétiques moyens ont été: C_max 3,7 ± 1,0 (ng/ml), T_max 6,8 ± 1,8 (h), ASC_inf 41,8 ± 13,9 (ng.h/ml), et t1/2 3,5 ± 0,4 (h).

Aucune différence n'a été observée dans la pharmacocinétique de Methylphenidate LP après administration unique ou après administration réitérée une fois par jour; ceci montre qu'il n'y a pas d'accumulation significative du produit. Après administrations réitérées une fois par jour, l'ASC et la t1/2 sont similaires à celles observées après la première dose de Methylphenidate LP 18 mg.

Après administration d'une dose unique de Methylphenidate LP (18, 36, 54 mg/jour) chez l'adulte, la C_max et l'ASC_(0-inf) du méthylphénidate sont proportionnelles à la dose.

Chez l'adulte, les taux plasmatiques de méthylphénidate diminuent de façon biexponentielle après administration orale. Chez l'adulte, après administration orale de Metnylphenidate LP, la demi-vie du méthylphénidate est d'environ 3,5 h. Le taux de liaison du méthylphénidate et de ses métabolites aux protéines plasmatiques est d'environ 15 %. Le volume de distribution apparent du méthylphénidate est d'environ 13 litres/kg.

Biotransformation

Chez l'homme, le méthylphénidate est métabolisé principalement par désestérification en acide alpha-phényl-pipéridine acétique (APP dont les taux plasmatiques sont environ 50 fois plus élevés que ceux du produit inchangé) qui possède peu ou pas d'activité pharmacologique. Chez l'adulte, le métabolisme de méthylphenidate LP administré une fois par jour, évalué par la formation du métabolite APP est similaire à celui du méthylphénidate administré 3 fois par jour. Le métabolisme de méthylphenidate LP est similaire après administrations unique et réitérées.

Elimination

Chez l'adulte, la demi-vie d'élimination du méthylphénidate après administration de méthylphenidate LP est d'environ 3,5 heures. Après administration orale, environ 90 % de la dose est excrétée dans les urines et 1 à 3 % dans les fèces sous forme de métabolites et ce, en 48 à 96 heures. On ne retrouve que de faibles quantités de méthylphénidate inchangé dans les urines (moins de 1 %). Le principal métabolite urinaire est l'acide alpha-phényl-pipéridine acétique (60 à 90 %).

Chez l'homme, après administration orale de méthylphénidate radiomarqué, environ 90 % de la radioactivité sont retrouvés dans l'urine. Le principal métabolite urinaire est l'APP, représentant environ 80 % de la dose administrée.

Effets de la nourriture

Chez les patients, aucune différence n'a été observée sur le plan pharmacocinétique ou pharmacodynamique après administration de méthylphenidate LP avec un petit déjeuner riche en graisses ou à jeun.

Populations particulières

Sexe

Chez l'adulte sain, les valeurs de l'ASC_(0-inf) moyenne ajustée à la dose de Methylphenidate LP sont de 36,7 ng.h/ml chez l'homme et de 37,1 ng.h/ml chez la femme. Aucune différence n'a été observée entre les 2 groupes.

Origine ethnique

Chez l'adulte sain traité par méthylphenidate LP, l'ASC_(0-inf) ajustée à la dose est similaire dans tous les groupes ethniques; cependant, la taille de l'échantillon peut avoir été insuffisante pour mettre en évidence des variations pharmacocinétiques.

Age

La pharmacocinétique de méthylphenidate LP n'a pas été étudiée chez l'enfant de moins de 6 ans. Chez les enfants de 7 à 12 ans, la pharmacocinétique de méthylphenidate LP après administration de 18 mg, 36 mg et 54 mg est (moyenne ± ET): C_max 6,0 ± 1,3, 11,3 ± 2,6 et 15,0 ± 3,8 ng/ml, respectivement; T_max 9,4 ± 0,02, 8,1 + 1,1 et 9,1 ± 2,5 h, respectivement et ASC_0-11,5 50,4 ± 7,8, 87,7 ± 18,2 et 121,5 ± 37,3 ng.h/ml, respectivement.

Insuffisance rénale

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de méthylphenidate LP chez l'insuffisant rénal. Chez l'homme, après administration orale de méthylphénidate radiomarqué, le méthylphénidate est métabolisé de façon extensive et environ 80 % de la radioactivité sont excrétés dans les urines sous forme d'APP. La voie rénale n'étant pas une voie importante pour l'excrétion du méthylphénidate, une insuffisance rénale aura peu de conséquences sur la pharmacocinétique de méthylphenidate LP.

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de méthylphenidate LP chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la nervosité et l'insomnie: ces effets surviennent au début du traitement, et sont habituellement contrôlés en diminuant la dose et/ou en supprimant la prise du soir.

La perte d'appétit est également fréquente, mais est habituellement passagère.

Les autres effets indésirables sont:

Fréquents (≥1% à < 10%)

Troubles du système nerveux: céphalée, somnolence, vertiges, dyskinésie.

Troubles gastro-intestinaux: douleur abdominale, nausées et vomissements; ces troubles surviennent généralement en début de traitement, et peuvent être soulagés par l'ingestion concomitante d'aliments. Sécheresse buccale.

Troubles du système cardiovasculaire: tachycardie, palpitations, arythmie, modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (habituellement, augmentation).

Troubles cutanés et sous-cutanés: éruption passagère, prurit, urticaire, fièvre, arthralgie, alopécie.

Rares (≥ 0,01% à < 0,1%)

Troubles du système nerveux: difficulté d'accommodation visuelle et vision trouble.

Troubles du système cardiovasculaire: angor.

Troubles généraux: ralentissement modéré de la prise de poids et léger retard de croissance lors d'utilisation prolongée chez l'enfant.

Très rares (< 0,01%)

Troubles du système nerveux: hyperactivité, convulsions, crampes musculaires, mouvements choréo-athétosiques, tics ou exacerbation de tics préexistants, syndrome de Gilles de La Tourette, psychose toxique (parfois avec hallucinations visuelles ou tactiles), dépression transitoire de l'humeur, artérite et/ou occlusion artérielles cérébrales.

De très rares cas de syndromes malins des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés; ces cas sont mal documentés. Dans la plupart des cas, les patients avaient également reçu d'autres médicaments.

Troubles gastro-intestinaux: fonction hépatique anormale, allant d'une augmentation des transaminases au coma hépatique.

Troubles cutanés et sous-cutanés: purpura thrombocytopénique, dermatite exfoliative et érythème polymorphe.

Troubles sanguins et du système lymphatique: leucopénie, thrombocytopénie et anémie.

Hypersensibilité connue au méthylphénidate ou à l'un des excipients listés en section 6.1.

Glaucome.

Phéochromocytome.

En cas de traitement par les inhibiteurs irréversibles non sélectifs de la monoamine-oxydase (IMAO) ou pendant au minimum 14 jours suivant l'arrêt du traitement par un IMAO, en raison du risque de survenue de poussée hypertensive .

Hyperthyroïdie ou thyrotoxicose.

Diagnostic ou antécédents de dépression sévère, anorexie mentale ou troubles anorexiques, tendances suicidaires, symptômes psychotiques, troubles de l'humeur sévères, manie, schizophrénie, trouble de la personnalité psychopathique ou limite (borderline).

Diagnostic ou antécédents de trouble bipolaire (affectif) épisodique et sévère (de type I) (et mal contrôlé).

Troubles cardiovasculaires préexistants incluant hypertension sévère, insuffisance cardiaque, artériopathie occlusive, angine de poitrine, cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (troubles causés par un dysfonctionnement des canaux ioniques) pouvant potentiellement mettre en jeu le pronostic vital.

Préexistence de troubles cérébrovasculaires, anévrisme cérébral, anomalies vasculaires, y compris vascularite ou accident vasculaire cérébral.

Grossesse

Les données sur l'utilisation du méthylphénidate chez la femme enceinte sont limitées.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité du méthylphénidate sur la reproduction (effets tératogènes) . Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu.

Des observations cliniques suggèrent que les amphétamines peuvent avoir un effet délétère sur le fœtus.

Le méthylphénidate est contre-indiqué au cours de la grossesse .

Les femmes en âge de procréer (femmes pubères), doivent utiliser une contraception efficace.

Le passage dans le lait maternel du méthylphénidate ou de ses métabolites n'est pas documenté; toutefois, par prudence, les mères allaitantes ne doivent pas utiliser le méthylphénidate.

Signes et symptômes:

Les signes et symptômes d'un surdosage aigu de méthylphénidate résultent principalement d'une hyperstimulation du système nerveux central et du système sympathique; ils peuvent inclure: vomissements, agitation, tremblements, hyperréflexie, secousses musculaires, convulsions (éventuellement suivies de coma), euphorie, confusion, hallucinations, délire, sudation, bouffées vasomotrices, céphalées, hyperpyrexie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, hypertension, mydriase et sécheresse des muqueuses.

Traitement:

Il n'existe pas d'antidote spécifique du méthylphénidate. Le traitement consiste à prendre des mesures appropriées pour éviter que le patient se blesse et il faut éviter les stimulis externes susceptibles d'aggraver l'hyperstimulation déjà existante. Si les signes et symptômes ne sont pas trop sévères et si le patient est conscient, le contenu de l'estomac sera évacué par induction de vomissements ou lavage gastrique. En cas d'intoxication sévère, une dose adéquate d'un sédatif de courte durée d'action devra être administrée avant le lavage gastrique.

Des soins intensifs doivent être mis en œuvre pour maintenir une circulation sanguine et des échanges respiratoires satisfaisants; des moyens externes de refroidissement peuvent être nécessaires en cas d'hyperthermie.

L'efficacité de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse extracorporelle n'a pas été établie lors d'un surdosage de méthylphénidate.

Interaction pharmacocinétique

L'effet du méthylphénidate sur les concentrations plasmatiques de médicaments administrés de façon concomitante n'est pas connu. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'association de méthylphénidate avec d'autres médicaments, notamment avec les médicaments à faible marge thérapeutique.

Le cytochrome P450 n'intervient pas de façon cliniquement significative dans le métabolisme du méthylphénidate. Une modification significative de la pharmacocinétique du méthylphénidate par l'administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs du cytochrome P450 n'est pas attendue. Inversement, les énantiomères d- et l- du méthylphénidate n'inhibent pas de façon significative les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.

Cependant, des cas d'inhibition possible du métabolisme des anticoagulants coumariniques, des antiépileptiques (ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) ont été rapportés. A l'initiation ou à l'arrêt du traitement par méthylphénidate, il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments associés et de doser leurs concentrations plasmatiques (ou, dans le cas des anticoagulants coumariniques, le temps de coagulation).

Interactions pharmacodynamiques

Antihypertenseurs

Le méthylphénidate peut diminuer l'efficacité des médicaments utilisés pour traiter l'hypertension.

Utilisation concomitante de médicaments augmentant la tension artérielle

En raison de la possibilité de poussée hypertensive, le méthylphénidate est contre-indiqué chez les patients traités (traitement en cours ou au cours des 2 semaines précédentes) par des inhibiteurs irréversibles et non sélectifs de la MAO .

Consommation d'alcool

L'alcool peut exacerber les effets indésirables centraux des médicaments psychotropes, y compris du méthylphénidate. Il est donc recommandé aux patients de s'abstenir de consommer de l'alcool au cours du traitement.

Utilisation d'agents anesthésiques halogénés

Il existe un risque de poussée hypertensive peropératoire. En cas d'intervention programmée, le traitement par méthylphénidate ne devra pas être administré le jour de l'intervention.

Utilisation d'agonistes alpha-2 adrénergiques centraux (ex. clonidine)

La sécurité d'emploi à long terme du méthylphénidate en association avec la clonidine ou avec d'autres agonistes alpha-2-adrénergiques centraux n'a pas été évaluée de manière systématique.

Utilisation en association avec des médicaments dopaminergiques

La prudence est recommandée lors de l'administration de méthylphénidate en association avec des médicaments dopaminergiques, y compris les antipsychotiques. Le méthylphénidate augmente principalement les taux extracellulaires de dopamine; de ce fait, le méthylphénidate peut provoquer des interactions pharmacodynamiques lorsqu'il est administré avec des agonistes directs ou indirects de la dopamine (y compris la L-DOPA et les antidépresseurs tricycliques) ou avec les antagonistes de la dopamine (y compris les antipsychotiques).

Le traitement par le méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfants atteints de TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fonder sur une évaluation très minutieuse de la gravité et de la chronicité des symptômes de l'enfant en tenant compte de son âge.

Utilisation à long terme (plus de 12 mois) chez l'enfant et l'adolescent

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'utilisation à long terme du méthylphénidate n'ont pas été évaluées de façon systématique au cours des études cliniques contrôlées. Il n'est pas nécessaire ni souhaitable que la durée du traitement médicamenteux soit indéfinie. Le traitement est habituellement interrompu pendant ou après la puberté.

Le médecin qui décide d'utiliser le méthylphénidate pendant des périodes de temps prolongées (plus de 12 mois) chez un enfant ou un adolescent atteint de TDAH devra réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du traitement pour le patient et ce, en mettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l'absence de celui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidate au moins une fois par an afin d'évaluer l'état de l'enfant (de préférence pendant les vacances scolaires). Une amélioration peut se maintenir à l'arrêt du traitement, qu'il soit temporaire ou définitif.

Utilisation chez l'adulte

La sécurité d'emploi et l'efficacité du méthylphénidate n'ont pas été établies pour l'initiation du traitement chez l'adulte ou pour la poursuite systématique du traitement au-delà de 18 ans. En cas de réapparition des symptômes à l'arrêt du traitement chez un adolescent ayant atteint 18 ans, il peut être nécessaire de continuer ce traitement à l'âge adulte.

Le besoin d'un traitement ultérieur chez ces adultes doit être revu régulièrement et fait annuellement.

Utilisation chez le sujet âgé

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.

Utilisation chez l'enfant de moins de 6 ans

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 6 ans. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.

Etat cardiovasculaire

Les patients chez lesquels un traitement par psychostimulants est envisagé devront être soigneusement interrogés quant à leurs antécédents (y compris des antécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée ou d'arythmie maligne) et être soumis à un examen médical rigoureux, afin de rechercher la présence d'une cardiopathie. Un examen cardiaque spécialisé devra ensuite être réalisé si les résultats initiaux font suspecter une cardiopathie ou de tels antécédents. Un examen cardiaque par un spécialiste devra être rapidement réalisé chez les patients présentant, au cours du traitement par méthylphénidate, des symptômes tels que palpitations, douleurs thoraciques à l'effort, syncope inexpliquée, dyspnée ou tout autre symptôme évocateur d'une pathologie cardiaque.

L'analyse des données issues des études cliniques du méthylphénidate chez l'enfant ou l'adolescent atteint de TDAH a montré que les patients traités par méthylphénidate peuvent fréquemment présenter des modifications des pressions artérielles systolique et diastolique de plus de 10 mm Hg au repos par comparaison au groupe contrôle. Les conséquences cliniques, à court et à long terme, de ces effets cardiovasculaires chez l'enfant et l'adolescent ne sont pas connues.

La possibilité de complications cliniques résultant des effets observés lors des études cliniques ne peut être exclue, notamment lorsque le traitement pris pendant l'enfance/l'adolescence se poursuit à l'âge adulte.

La prudence est indiquée lors du traitement des patients chez lesquels une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque est susceptible d'entraîner la décompensation d'une pathologie sous-jacente.

L'état cardiovasculaire devra être surveillé soigneusement. La pression artérielle ainsi que le pouls devront être enregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique et en fonction de l'état clinique du patient, puis au minimum tous les 6 mois.

L'administration de méthylphénidate est contre-indiquée dans certains cas de troubles cardiovasculaires préexistants sous réserve de l'obtention de l'avis d'un spécialiste en cardiologie pédiatrique .

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres troubles cardiaques sévères

Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l'utilisation de stimulants du système nerveux central aux doses usuelles chez des enfants, dont certains présentaient des anomalies cardiaques structurelles ou d'autres problèmes cardiaques sévères. Bien que certains problèmes cardiaques sévères puissent entraîner à eux seuls un risque accru de mort subite, les psychostimulants ne sont pas recommandés chez les enfants ou les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles connues, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d'autres problèmes cardiaques sévères qui pourraient les exposer à une vulnérabilité accrue vis-à-vis des effets sympathomimétiques des psychostimulants.

Mésusage et événements cardiovasculaires

Le mésusage des psychostimulants du système nerveux central peut être associé à une mort subite ou à d'autres événements indésirables cardiovasculaires sévères.

Troubles vasculaires cérébraux