Résumé des caractéristiques du médicament - METOPIRONE

Indication diagnostique

Exploration de la sécrétion de corticotrophine (ACTH) pour le diagnostic étiologique des syndromes de Cushing et des insuffisances corticotropes.

Indication thérapeutique

Traitement des hypercorticismes indépendants de l'ACTH (syndrome de Cushing tumoral).

La métyrapone inhibe de façon réversible la biosynthèse du cortisol, de la corticostérone et de l'aldostérone dans la corticosurrénale en bloquant l'hydroxylation enzymatique en 11-beta du noyau stéroïde.

La suppression du rétro contrôle inhibiteur du cortisol sur l'hypophyse a pour conséquence l'augmentation de la libération de corticotrophine (ACTH) dans le plasma. L'inhibition prolongée de la biosynthèse de cortisol et de la corticostérone est marquée par une augmentation de leurs précurseurs immédiats : 11-désoxycortisol et désoxycorticostérone, qui sont de faibles inhibiteurs de la sécrétion d'ACTH.

On observe donc une augmentation de la concentration plasmatique de ces précurseurs ainsi qu'une augmentation de la concentration urinaire de leurs métabolites: les 17-hydroxycorticostéroïdes et 17-céto-stéroïdes.

Après prise orale, la métyrapone, substance active de Métopirone, est rapidement absorbée et éliminée du plasma.

Absorption

Dans la plupart des cas, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 heure après administration.

Distribution

Les concentrations plasmatiques maximales sont en moyenne de 3,7 micro g/mL après la prise de 750 mg et, 4 heures après l'administration, les concentrations sont de l'ordre de 0,5 micro g/mL.

Biotransformation

Le métyrapol, forme réduite de la métyrapone, constitue le principal métabolite actif. Le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5, 8 heures après une prise orale unique.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique de la métyrapone est de 20-26 minutes. Après une dose totale de 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les 4 heures), l'élimination urinaire, dans les 72 heures suivant la première prise, a atteint 5,3 % de la dose en moyenne, sous forme de métyrapone (9,2 % libre, 90,8 % glycuroconjuguée) et 38,5 % de la dose sous forme de métyrapol (8,1 % libre, 91,9 % glycuroconjugué).

Cinétique dans des situations cliniques particulières

On ne dispose actuellement d'aucune donnée pharmacocinétique concernant l'utilisation de la métyrapone chez les patients atteints d'anomalies des fonctions hépatique ou rénale.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes organes et par fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100), rare (³ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Insuffisance corticosurrénalienne manifeste.

Hypersensibilité à la métyrapone ou à l'un des excipients.

Grossesse.

Allaitement.

Grossesse

On ne dispose d'aucune étude chez la femme enceinte mais le passage foeto-placentaire de la métyrapone est démontré chez le rat et le lapin.

Utilisation diagnostique

Le test à la métyrapone est contre-indiqué chez la femme enceinte car il existe d'autres explorations présentant un niveau de risque acceptable au cours de la grossesse.

Utilisation thérapeutique :

L'utilisation thérapeutique de la métyrapone au cours de la grossesse est contre-indiquée, car il n'est pas exclu que la métyrapone bloque la synthèse des stéroïdes foeto-placentaires. Chez l'animal, aucune étude de reproduction spécifique pour évaluer la tératogénicité et l'impact sur le développement post-natal n'a été menée avec la métyrapone .

Allaitement

L'allaitement est contre indiqué lors d'un traitement par la métyrapone car elle passe dans le lait maternel.

Sur le plan clinique, un surdosage de métyrapone se traduit principalement par des symptômes gastro-intestinaux et des signes d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë (avec nausées, vomissements, douleurs abdominales).

Résultats biologiques : hyponatrémie, hypochlorémie, hyperkaliémie, hypoglycémie.

En cas d'intoxication, outre les mesures générales, il convient de donner de fortes doses de glucocorticoïdes, de compenser les déséquilibres hydroélectrolytiques et d'administrer du glucose.

Interactions connues

Les anticonvulsivants (par exemple : phénytoïne, barbituriques), les psychotropes (p. ex. amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam), certains traitements hormonaux, notamment les oestroprogestatifs, les corticostéroïdes, les antithyroïdiens et la cyproheptadine peuvent modifier les résultats du test à la métyrapone.

Risque de faux négatifs du test à la métyrapone, dû à une diminution de ses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Dans ce cas, il est recommandé de doubler la posologie de la métyrapone.

La métyrapone peut augmenter la toxicité du paracétamol (acetaminophène) chez l'homme.

Mises en garde

Utilisation diagnostique

Avant d'effectuer le test à la métyrapone, on doit interrompre l'administration de médicaments qui influent sur l'axe hypothalamus-hypophyse-surrénales

Le test doit être pratiqué en milieu hospitalier et sous surveillance étroite en cas de suspicion d'insuffisance surrénale.

Les patients suspects d'insuffisance corticosurrénale chez lesquels une surveillance stricte par l'entourage ne saurait être garantie, devraient pour raison de sécurité être hospitalisés pour la nuit.

La métyrapone peut induire une insuffisance surrénalienne aiguë chez les patients atteints d'insuffisance surrénalienne ou d'insuffisance hypophysaire globale.

Remarques particulières :

L'effet de la métyrapone est souvent retardé chez les cirrhotiques en raison du ralentissement de la dégradation du cortisol qu'entraînent les lésions hépatiques. En cas d'hypothyroïdie, la hausse des concentrations plasmatiques des stéroïdes et de l'ACTH après test à la métyrapone peut être retardée ou atténuée par rapport à la réponse observée chez les sujets témoins euthyroïdiens.

Utilisation thérapeutique

Un traitement à long terme avec la métyrapone peut entraîner une hypertension artérielle due à une sécrétion excessive de désoxycorticostérone.

Lors d'un traitement par la métyrapone, les patients souffrant d'un syndrome de Cushing (par sécrétion ectopique d'ACTH) sont à risque pour les infections opportunistes telles qu'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci. Un traitement prophylactique approprié doit être envisagé chez ces patients.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate d'éthyle sodé et du parahydroxybenzoate de propyle sodé et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).