Résumé des caractéristiques du médicament - METYRAPONE

Test pour le diagnostic du déficit en ACTH et le diagnostic différentiel du syndrome de Cushing ACTH- dépendant.

Traitement des patients présentant un syndrome de Cushing endogène.

Métyrapone HRA Pharma agit en inhibant la synthèse des corticostéroïdes par les surrénales. Elle diminue la sécrétion de cortisol et de corticostérone en inhibant la réaction d'hydroxylation en 11-bêta dans le cortex surrénalien. La suppression du puissant mécanisme de rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol entraîne une augmentation de la sécrétion de corticotrophine (ACTH) par l'hypophyse.

L'inhibition continue des étapes enzymatiques préalables à la synthèse de cortisol et de corticostérone induit une augmentation marquée de la sécrétion par les corticosurrénales de leurs précurseurs immédiats par les corticosurrénales, le 11-désoxycortisol et la désoxycorticostérone, qui sont de faibles inhibiteurs de la sécrétion d'ACTH, et une augmentation correspondante des taux plasmatiques de ces stéroïdes et des taux urinaires de leurs métabolites. Ces métabolites peuvent aisément être déterminés par le dosage des 17-hydroxycorticostéroïdes (17-0CHS) ou des 17-cétostéroïdes (17-CS) urinaires. La métyrapone est utilisée comme test diagnostique sur la base de ces propriétés, les taux de 11-désoxycortisol plasmatique et de 17-0HCS urinaires étant mesurés comme des marqueurs de la réponse d'ACTH hypophysaire. METYRAPONE peut également inhiber la biosynthèse d'aldostérone qui entraîne une natriurèse légère.

Après prise orale, métyrapone est rapidement absorbée et éliminée du plasma.

Absorption

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en une heure.

Distribution

Après administration d'une dose de 750 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 3,7 μg/ml et diminue à 0,5 μg/ml après 4 heures.

Biotransformation

Le métyrapol, la forme réduite de la métyrapone, est le principal métabolite actif. Huit heures après une prise orale unique, le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5. L'élimination du métyrapol dans le plasma est environ deux fois plus longue que celle de la métyrapone.

Élimination

Après administration orale, la demi-vie d'élimination de la métyrapone est d'environ 2 heures. Soixante-douze heures après une première dose quotidienne de 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les 4 heures), 5,3 % de la dose totale sont excrétés dans les urines sous forme de métyrapone (9,2 % sous forme libre et 90,8 % sous forme glucuronoconjuguée) et 38,5 % sous forme de métyrapol, le principal métabolite actif (8, 1 % sous forme libre et 91 ,9 % sous forme glucuronoconjuguée).

Les données de sécurité sont issues des notifications spontanées et des publications. Les effets indésirables (Tableau 1) sont présentés par classe de systèmes d'organes et termes préférentiels MedDRA selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1,000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1Effets indésirables

Insuffisance surrénale primitive avérée

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la métyrapone chez la femme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l'animal sont insuffisantes .

Métyrapone HRA Pharma ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à titre de test diagnostique ou pour le traitement du syndrome de Cushing endogène à moins d'une nécessité absolue (dans ce cas, la tension artérielle doit être surveillée et l'hypertension traitée de façon appropriée) ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la métyrapone dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec la métyrapone .

Fertilité

L'effet de la métyrapone sur la fertilité humaine n'a pas été évalué dans le cadre d'études cliniques. Chez l'animal, la métyrapone a eu des effets délétères sur la spermatogenèse et le développement des follicules ovariens ; cependant, il n'a pas été réalisé d'études spécifiques sur la fertilité .

Signes et symptômes : le tableau clinique d'un surdosage aigu de Métyrapone HRA Pharma est caractérisé par des symptômes gastro-intestinaux et une insuffisance surrénale aiguë.

Paramètres biologiques : hyponatrémie, hypochlorémie et hyperkaliémie. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques oraux, les signes et symptômes d'un surdosage aigu de Métyrapone HRA Pharma peuvent être aggravés ou modifiés.

Conduite à tenir : il n'existe pas d'antidote spécifique. Un lavage gastrique (uniquement en cas d'intoxication grave et s'il peut être pratiqué peu après l'ingestion) et des vomissements provoqués doivent être utilisés pour diminuer l'absorption du médicament. En plus des mesures générales, une dose élevée d'hydrocortisone doit être administrée immédiatement avec une perfusion IV de sérum physiologique et de glucose. Ce traitement doit être répété autant de fois que nécessaire selon l'état clinique du patient. La tension artérielle et l'équilibre hydro-électrolytique doivent être surveillés pendant quelques jours.

Le potentiel d'interactions de la métyrapone n'est pas totalement connu et la prudence est donc recommandée lors de l'instauration et de l'arrêt d'un traitement par d'autres médicaments. Si des modifications de l'effet et/ou du profil de sécurité de la métyrapone ou du médicament concomitant sont observées, des mesures appropriées doivent être prises.

Interactions observées

Dans le cadre de l'utilisation diagnostique : les antiépileptiques (par exemple phénytoïne, barbituriques), les antidépresseurs et les neuroleptiques (par exemple amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam), les hormones agissant sur l'axe hypothalamo-hypophysaire, les corticoïdes, les antithyroïdiens et la cyproheptadine peuvent modifier les résultats du test à la métyrapone.

Si l'arrêt de ces médicaments n'est pas possible, la nécessité d'effectuer le test à la métyrapone doit être réévaluée.

Interactions attendues

Métyrapone HRA Pharma peut augmenter la toxicité du paracétamol chez l'homme.

Utilisation diagnostique

Le test à la métyrapone ne doit être réalisé que dans des services hospitaliers spécialisés.

Patients présentant une diminution de la capacité sécrétoire des surrénales et une insuffisance hypophysaire sévère

La capacité des corticosurrénales à répondre à l'ACTH exogène doit être confirmée avant d'utiliser le test à la métyrapone, car le médicament peut induire une insuffisance surrénale aiguë chez les patients présentant une diminution de la capacité sécrétoire des surrénales ou une insuffisance hypophysaire globale. En cas de suspicion d'insuffisance surrénalienne, le test doit être réalisé en milieu hospitalier sous surveillance étroite.

Insuffisance hépatique

La réponse à la métyrapone est souvent retardée chez les patients présentant une cirrhose en raison de l'atteinte hépatique prolongeant la demi-vie d'élimination plasmatique du cortisol.

Patients présentant une hypothyroïdie ou traités par des médicaments agissant sur l'axe hypothalamo- hypophyso- surrénalien

En cas d'hypothyroïdie, les taux de stéroïdes urinaires peuvent augmenter très lentement ou ne pas augmenter en réponse à la métyrapone. Les médicaments ayant un effet sur la fonction hypophysaire ou surrénalienne doivent être arrêtés avant d'effectuer le test à la métyrapone . En cas d'altération de la fonction surrénalienne ou antéhypophysaire plus sévère que ne l'indiquent les résultats du test, la métyrapone peut déclencher une insuffisance surrénale transitoire. Celle-ci peut être corrigée rapidement en administrant des doses appropriées de corticoïdes.

Utilisation thérapeutique

Surveillance

Le médicament ne doit être utilisé que sous la surveillance de spécialistes disposant d'outils appropriés pour la surveillance de la réponse clinique et biochimique. Le traitement par la métyrapone entraîne une diminution rapide des taux plasmatiques de cortisol et potentiellement induire un hypocorticisme/une insuffisance surrénale. Il est donc nécessaire d'expliquer au patient et de surveiller les signes et symptômes d'hypocorticisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas d'hypocorticisme confirmé, un traitement substitutif glucocorticoïde temporaire et/ou une réduction de la dose de Métyrapone HRA Pharma ou l'interruption du traitement peuvent être nécessaires.

Méthodes de dosage

Il est recommandé d'utiliser un dosage fiable ne présentant pas de réactivité croisée avec les précurseurs stéroïdiens, tel qu'un immune-dosage spécifique ou une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en phase liquide (LC MS/MS) pour mesurer les taux de cortisol plasmatique/sérique et urinaire afin de permettre une adaptation appropriée de la dose de métyrapone.

Patients présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique (syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH)

Les patients présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique s'exposent à un risque d'infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii pendant le traitement par la métyrapone. Un traitement prophylactique approprié peut être envisagé dans cette population.

Hypertension

Un traitement au long cours par Métyrapone HRA Pharma peut entraîner une hypertension due à la sécrétion excessive de désoxycorticostérone.

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la métyrapone dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec la métyrapone .

Excipients

Le parahydroxybenzoate d'éthyle sodé et le parahydroxybenzoate de propyle sodé peuvent provoquer des réactions allergiques (qui peuvent être retardées).