Résumé des caractéristiques du médicament - MEXITIL

Traitement symptomatique des syndromes myotoniques (dystrophies myotoniques et myotonies non dystrophiques ou canalopathies).

La mexilétine, en bloquant les canaux sodiques modifie la cinétique de dépolarisation membranaire.

La mexilétine exerce son activité inhibitrice de dépolarisation en se fixant sur les canaux sodiques ouverts; le blocage exercé augmente avec la fréquence de l'activité membranaire (inhibition fréquence dépendante).

Ainsi, la mexilétine est essentiellement active sur le blocage membranaire des fibres musculaires soumises à des décharges répétitives (notamment les muscles striés squelettiques). Elle améliore ainsi les symptômes myotoniques en diminuant la raideur musculaire par réduction du délai de décontraction musculaire. L'effet est observé à une dose quotidienne comprise entre 200 et 600 mg chez l'adulte

Au niveau cardiaque, la mexilétine possède des propriétés antiarythmiques de la classe I b de la classification de Vaughan Williams. Ses caractéristiques sont:

réduction de la vitesse maximale de dépolarisation de la cellule cardiaque par diminution de la conductance sodique dite rapide,

potentiel de repos inchangé et durée du potentiel d'action peu modifiée ou raccourcie,

absence d'effet sur le système sympathique,

aucune action sur la fréquence cardiaque,

léger effet inotrope négatif,

allongement du temps de conduction infranodal, surtout si celui-ci est déjà augmenté à l'état basal.

Absorption

Après administration par voie orale, la mexilétine est rapidement et presque complètement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez le sujet sain, sa biodisponibilité absolue est d'environ 80 %. Le taux plasmatique maximal est atteint environ 2 à 3 heures après administration d'une gélule.

Pour les doses variant de 100 à 600 mg, les concentrations plasmatiques de mexilétine augmentent proportionnellement à la dose. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de mexilétine après administration réitérée.

Distribution

La mexilétine se distribue rapidement et largement dans l'organisme. Le volume de distribution varie de 5 à 9 l/kg.

La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 55 %.

La mexilétine traverse la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel.

Biotransformation

L'élimination de la mexilétine se fait essentiellement par voie métabolique. Sa demi-vie d'élimination est en moyenne de 10 heures (5 à 12 heures). La mexilétine est fortement métabolisée (90 % de la dose) au niveau hépatique en métabolites inactifs. Les réactions métaboliques observées sont des hydroxylations, désalkylations, désaminations, N-oxydation et glucuro-conjugaison. Les principaux métabolites sont la p-hydroxymexilétine, l'hydroxyméthylmexilétine et la N-hydroxymexilétine. La carbamoyl-glucuronidation est une autre voie métabolique majeure de la mexilétine (environ 30 % de la dose).

L'administration prolongée de mexilétine n'a pas révélé de potentiel d'induction enzymatique.

Élimination

L'élimination se fait essentiellement par voie rénale (90 % de la dose dont 10 % sous forme inchangée).

Groupes à risque

Insuffisants rénaux :

Peu de données sont disponibles dans ce groupe.

Toutefois, l'exposition systémique à la mexilétine ne semble pas modifiée chez l'insuffisant rénal léger ou modéré. La demi-vie d'élimination semble être légèrement plus longue chez l'insuffisant rénal sévère ou en stade terminal (Cl cr <10 ml/min).

En l'absence de données, l'utilisation de la mexilétine chez les patients avec une insuffisance rénale sévère est déconseillée .

Insuffisants hépatiques :

Peu de données sont également disponibles dans ce groupe. Toutefois, des études conduites chez un petit effectif de patients cirrhotiques montrent une augmentation notable de l'exposition systémique à la mexilétine comparativement à celle observée chez le sujet sain (non cirrhotique). La clairance totale est diminuée d'un facteur 4 environ. La demi-vie et l'AUC sont augmentées d'un facteur 3 à 4 environ.

Chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de la mexilétine est déconseillée .

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par la mexilétine et sont classés en fonction de leur fréquence.

Très fréquent (f ≥ 1/10) ; fréquent (1/100 ≤ f < 1/10) ; peu fréquent (1/1 000 ≤ f < 1/100) ; rare (1/10 000 ≤ f < 1/1 000) ; très rare (f < 1/10 000) ; fréquence indéterminée : qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : leucopénie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée :

Syndrome lupique, présence d'anticorps antinucléaires

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse potentiellement fatal, incluant le plus souvent une éruption cutanée habituellement sévère et une ou plusieurs des manifestations suivantes : fièvre, lymphadénopathie, hyperéosinophilie, hyperlymphocytose, atteintes viscérales notamment hépatique et rénale

Affections psychiatriques

Fréquent : somnolence

Fréquence indéterminée : hallucinations, états confusionnels transitoires

Affections du système nerveux

Très fréquent : sensations vertigineuses

Fréquent : tremblements, nystagmus, paresthésies, ataxie

Peu fréquent : convulsions, troubles d'élocution

Affections oculaires

Fréquent : vision floue

Fréquence indéterminée : diplopie

Affections cardiaques

Fréquent : palpitations

Peu fréquent : bradycardie

Fréquence indéterminée : blocs auriculo-ventriculaires de tous degrés, parfois syncopaux

Comme tous les médicaments ayant des effets antiarythmiques et pro-arythmiques, la mexilétine peut provoquer l'aggravation de troubles du rythme préexistants ou l'apparition de nouveaux troubles du rythme .

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension

Fréquence indéterminée : collapsus

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : fibrose pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : dyspepsies

Fréquent : nausées, vomissements, gastralgies

Fréquence indéterminée : ulcérations œsophagiennes de contact, troubles du goût

Affections hépato-biliaires

Fréquence indéterminée : élévation asymptomatique des enzymes hépatiques, atteintes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruptions cutanées

Fréquence indéterminée : érythrodermie, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (voir « Affections du système immunitaire »)

Troubles généraux

Fréquence indéterminée : bouffées de chaleur

La mexilétine ne doit jamais être utilisée dans les situations suivantes :

hypersensibilité connue à la mexilétine, à l'un des excipients ou aux anesthésiques locaux,

infarctus du myocarde (aigu ou ancien),

insuffisance cardiaque,

bloc de branche complet, bloc bifasciculaire, bloc auriculo-ventriculaire du 2e et du 3e degré, dysfonctionnement sinusal et maladie de l'oreillette, en l'absence d'appareillage,

en association avec des médicaments donnant des torsades de pointe ,

en en association avec des bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque .

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du chlorhydrate de mexilétine lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le chlorhydrate de mexilétine pendant la grossesse.

Allaitement

La mexilétine passant dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé.

Fertilité

Sans objet

Symptômes :

Neurologiques : paresthésies, confusion, hallucinations, convulsions;

Cardiaques : bradycardie sinusale, hypotension, collapsus, dans les cas extrêmes, arrêt cardiaque.

Traitement :

Le traitement est essentiellement symptomatique.

La gravité des symptômes peut imposer la surveillance dans un service hospitalier. En cas de bradycardie avec hypotension, on peut utiliser l'atropine intraveineuse. En cas de convulsions, on peut utiliser les benzodiazépines.

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.

L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.

Associations contre-indiquées

Médicaments antiarythmiques donnant des torsades de pointes : amiodarone, disopyramide, dronédarone, hydroquinidine, quinidine, sotalol

Risque majoré de torsades de pointes potentiellement létales.

Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque :

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

Associations déconseillées

Antiarythmiques de la classe I (autres que ceux donnant des torsades de pointe) : cibenzoline, flécainide, lidocaïne, propafénone

La mexilétine ne doit pas être associée aux antiarythmiques de la classe I, sauf cas exceptionnels, en raison du risque accru d'effets cardiaques indésirables (automatisme, conduction, arythmogénicité, inotropisme).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Médicaments antiarythmiques d'autres classes

L'association avec des antiarythmiques d'autres classes s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique et ECG étroite.

Fluvoxamine

Risque de majoration des effets indésirables de la mexilétine par inhibition de son métabolisme par la fluvoxamine.

Surveillance clinique et ECG.

Adaptation de la posologie de la mexilétine pendant le traitement par la fluvoxamine et après son arrêt.

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne), rifampicine

Diminution de l'activité, des concentrations plasmatiques et de la demi-vie de la mexilétine (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement des concentrations plasmatiques de la mexilétine ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la mexilétine pendant le traitement par l'inducteur enzymatique et après son arrêt.

Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage en théophylline (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par la mexilétine et après son arrêt.

Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

Association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo ventriculaire (vérapamil et diltiazem, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques locaux)

Nécessite une surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.

Associations à prendre en compte

Caféine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par inhibition de son métabolisme hépatique par la mexilétine.