Résumé des caractéristiques du médicament - MEZAVANT

Induction d'une rémission clinique et endoscopique chez les patients atteints de poussées de rectocolite hémorragique légères à modérées. Maintien de la rémission.

Le comprimé de MEZAVANT contient un noyau de 1,2 g de mésalazine (acide 5-aminosalicylique), formulé dans un système multi-matriciel. Ce système est enrobé de copolymères d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1) et copolymères d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:2), qui sont destinés à retarder la libération de la mésalazine jusqu'à ce qu'elle soit exposée à un pH de 7.

Le mécanisme d'action de la mésalazine (5‑ASA) n'est pas totalement élucidé mais il semble être local et l'efficacité clinique de MEZAVANT L.P n'est donc pas corrélée au profil pharmacocinétique. Une voie majeure d'élimination de la mésalazine est sa transformation métabolique en acide N-acétyl-5-aminosalicylique (Ac-5-ASA), qui est pharmacologiquement inactif.

Absorption :

Les études de scintigraphie gamma montrent qu'une dose unique de MEZAVANT LP de 1,2 g traverse rapidement et sans modification les voies digestives hautes chez des volontaires sains à jeun. Les images scintigraphiques montrent une traînée de traceurs radiomarqués dans le colon, ce qui indique que la mésalazine s'est répartie dans toute cette région de l'appareil digestif. La désintégration complète de MEZAVANT L.P et la libération complète de la mésalazine ont été observées après environ 17,4 heures.

Après administration de MEZAVANT L.P 2,4 g ou 4,8 g une fois par jour pendant 14 jours chez des volontaires sains, l'absorption totale de mésalazine est d'environ 21 à 22 % de la dose administrée.

Dans une étude à dose unique, MEZAVANT L.P 1,2 g, 2,4 g et 4,8 g a été administré chez des volontaires sains à jeun. Les concentrations plasmatiques de mésalazine ont été détectables au bout de 2 heures et elles ont été maximales après 9 à 12 heures en moyenne pour les doses étudiées. Les paramètres pharmacocinétiques sont hautement variables entre les sujets. L'exposition systémique à la mésalazine en termes d'aire sous la courbe (ASC) augmente proportionnellement à la dose pour des doses de Mezavant L.P comprises entre 1,2g et 4,8g.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) de mésalazine augmente à peu près proportionnellement à la dose pour des doses de MEZAVANT L.P comprises entre 1,2g et 2,4g ; et avec une moindre proportionnalité pour des doses de MEZAVANT L.P comprises entre 2,4g et 4,8g, sachant que la valeur de la Cmax obtenue avec 4,8g représente en moyenne 74% de celle obtenue avec 2,4g, sur la base des moyennes géométriques.

Dans une étude pharmacocinétique à doses uniques et répétées de MEZAVANT LP 2,4 g et 4,8 g administrées avec un repas standard chez 56 volontaires sains, les concentrations plasmatiques de mésalazine ont été détectables après 4 heures et le pic de concentration a été observé 8 heures après la dose unique. A l'état d'équilibre (atteint généralement en 2 jours après la dose), l'accumulation de 5-ASA a été de 1,1 à 1,4 fois plus élevée pour les doses de 2,4 g et 4,8 g respectivement par rapport à celle attendue sur la base de la pharmacocinétique d'une dose unique.

Après administration d'une dose unique de MEZAVANT LP 4,8 g avec un repas riche en graisses, l'absorption est retardée et les concentrations plasmatiques de mésalazine sont détectables après 4 heures environ après l'administration. Cependant, un repas riche en graisses augmente l'exposition systémique à la mésalazine (augmentations de 91 % de la C_max moyenne et de 16 % de l'ASC moyenne) par rapport aux valeurs à jeun. Mezavant L.P a été administré au cours de repas dans les études de phase III.

Dans une étude pharmacocinétique à dose unique, Mezavant L.P 4,8 g a été administré chez 71 hommes et femmes volontaires sains à jeun (28 sujets jeunes [18-35 ans], 28 sujets âgés [65‑75 ans], 15 sujets âgés [>75 ans]). L'exposition systémique à la mésalazine et à son métabolite l'acide N‑acétyl‑5‑aminosalicylique a augmenté avec l'âge (jusqu'à environ 2 fois, sur la base de l'ASC_0-t, de l'ASC_0-∞ et de la C_max), mais le pourcentage de mésalazine absorbée n'a pas été modifié. L'élimination apparente de la mésalazine a été plus lente chez les sujets âgés, bien qu'il ait été observé une variabilité interindividuelle élevée. De manière individuelle, l'exposition systémique était inversement corrélée à la fonction rénale, estimée par la clairance de la créatinine.

Distribution :

Après l'administration de MEZAVANT L.P, le profil de distribution de la mésalazine est présumé comparable à celui d'autres produits contenant de la mésalazine. Le volume de distribution de la mésalazine est relativement faible, de l'ordre de 18 litres, reflétant une pénétration extravasculaire faible du médicament disponible au niveau systémique. La mésalazine est liée à 43% et l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique à 78-83 % aux protéines plasmatiques lorsque les concentrations plasmatiques in vitro vont jusqu'à 2,5 µg/ml et 10 µg/ml respectivement.

Métabolisme :

Le seul métabolite majeur de la mésalazine est l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique, qui est pharmacologiquement inactif. Sa formation est due à l'activité de la N-acétyltransférase-1 (NAT-1) dans le foie et dans le cytosol des cellules de la muqueuse intestinale.

Elimination :

La mésalazine absorbée est éliminée essentiellement par voie rénale sous forme de métabolite, l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique (acétylation). Il existe cependant une excrétion limitée de la molécule mère dans les urines. Sur les 21-22% environ de la dose absorbée, moins de 8 % sont excrétés sous forme inchangée dans les urines après 24 heures (à état d'équilibre), par rapport à plus de 13 % pour l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique. Après administration de MEZAVANT L.P 2,4 g et 4,8 g, les demi-vies terminales apparentes de la mésalazine et de son principal métabolite sont respectivement de 7‑9 heures et 8‑12 heures en moyenne.

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas de données disponibles concernant l'utilisation de Mezavant LP chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Après une dose unique de 4,8 g de Mezavant L.P, l'exposition systémique à la mésalazine est multipliée par près de 2 chez les sujets âgés (de plus de 65 ans, ayant une clairance de la créatinine moyenne comprise entre 68 et 76 ml/min) par rapport aux adultes plus jeunes (18 à 35 ans, clairance de la créatinine moyenne : 124 ml/min).

Insuffisance rénale

De manière individuelle, l'exposition systémique était inversement corrélée à la fonction rénale, estimée par la clairance de la créatinine.

Sujets âgés

Son impact potentiel pour une utilisation sans risque de Mezavant L.P dans la population âgée en pratique clinque doit être pris en compte.

De plus, chez les patients présentant une insuffisance rénale, la diminution du taux d'élimination et l'augmentation de la concentration systémique de mésalazine peuvent constituer en eux-mêmes un risque accru d'effets indésirables néphrotoxiques .

Dans les différentes études cliniques de Mezavant LP, l'ASC plasmatique de la mésalazine a été jusqu'à deux fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes.

Sur la base des données pharmacocinétiques limitées, la pharmacocinétique du 5-ASA et de l'Ac‑5‑ASA semble comparable chez les sujets caucasiens et hispaniques.

Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été étudiés chez les patients âgés.

Quoiqu'exceptionnelles, des néphrites tubulo-interstitielles parfois non réversibles ont été imputées à la mésalazine. Aucun facteur de risque n'a pu être identifié mais l'évolution vers une insuffisance rénale ne s'observe qu'en cas d'exposition durable.

Des pneumopathies interstitielles, s'exprimant initialement par une toux fébrile, ont été imputées à la mésalazine; même importantes, les lésions radiologiques disparaissent le plus souvent spontanément en quelques semaines après l'arrêt du traitement. Ces pneumopathies peuvent évoluer exceptionnellement vers une fibrose pulmonaire.

Augmentation des transaminases, hépatites.

Des tableaux évoquant une hypersensibilité ont été observés. Ces tableaux présentent un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre. céphalées, frissons, arthralgies, myalgies, prurit cutané, hyperéosinophilie.

Des pancréatites aiguës peuvent être observées, d'évolution bénigne à l'arrêt de la mésalazine, mais imposant l'arrêt définitif du médicament.

Atteintes des différentes lignées sanguines.

Des péricardites et plus rarement des myocardites se manifestant par des douleurs thoraciques et une dyspnée, ont été décrites ; elles sont en règle générale rapidement réversibles à l'arrêt du traitement, mais l'incertitude sur le mécanisme (toxicité directe ou hypersensibilité) contre-indique formellement toute réintroduction.

Affections de la peau et du tissue sous-cutané : rarement photosensibilité. Des réactions plus sévères ont été signalées chez des patients ayant des affections cutanées préexistantes telles qu'une dermatite atopique et un eczéma atopique.

Hypersensibilité connue aux salicylés (notamment la mésalazine) ou à l'un des excipients de MEZAVANT LP.

Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/mn/1,73m²) et/ou insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

L'expérience limitée de l'utilisation de mésalazine pendant la grossesse ne révèle pas de risque accru de malformations congénitales dues au médicament. La mésalazine traverse la barrière fœto-placentaire, mais les concentrations chez le fœtus sont très inférieures à celles observées en cas d'administration thérapeutique chez l'adulte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post - natal. La mésalazine ne doit être utilisée pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue. La prudence s'impose en cas d'administration de doses élevées de mésalazine.

Le passage de la mésalazine dans le lait maternel est faible. La forme acétylée de la mésalazine est excrétée dans le lait maternel à plus forte concentration. La mésalazine doit être administrée avec prudence chez la femme qui allaite et le médicament ne doit être utilisé que si les bénéfices sont supérieurs aux risques. Des cas sporadiques de diarrhées aiguës ont été décrits chez des enfants allaités.

Les données sur la mésalazine montrent l'absence d'effet prolongée sur la fertilité masculine.

MEZAVANT LP est un aminosalicylé et les signes de toxicité des salicylés sont: acouphènes, vertiges, céphalées, confusion, somnolence, œdème pulmonaire, déshydratation due à la sudation, diarrhées et vomissements, hypoglycémie, hyperventilation, rupture de l'équilibre électrolytique et du pH sanguin et hyperthermie.

Le traitement conventionnel de la toxicité des salicylés peut être bénéfique en cas de surdosage aigu. Il est recommandé de corriger l'hypoglycémie, le déséquilibre hydrique et électrolytique par un traitement approprié et de maintenir une fonction rénale équilibrée.

Des études d'interactions ont été menées avec Mezavant chez des volontaires sains adultes afin d'évaluer un éventuel effet de Mezavant sur la pharmacocinétique et la sécurité de trois antibiotiques couramment utilisés. Il n'a pas été observé d'interactions cliniquement significatives de Mezavant avec l'amoxicilline, le métronidazole ou le sulfaméthoxazole. Cependant, les interactions listées ci-dessous ont été rapportées avec des produits contenant de la mésalazine.

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de mésalazine avec des produits néphrotoxiques, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l'azathioprine, car le risque d'effets indésirables rénaux peut être majoré.

La mésalazine inhibe la thiopurine méthyltransférase. Chez les patients recevant de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine, Mezavant LP doit être prescrit avec prudence en raison du risque accru de dyscrasie sanguine .

L'administration concomitante d'anticoagulants de type coumarine, par exemple la warfarine, peut entraîner une diminution de l'activité anticoagulante. Le temps de Quick doit être surveillé étroitement si cette association est indispensable.

Il est recommandé de prendre Mezavant LP au cours des repas .