Résumé des caractéristiques du médicament - MINIPHASE

Cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés.

Contraception orale.

Estroprogestatif combiné minidosé, biphasique contenant 0.03 mg d'éthinylestradiol et 1 mg d'acétate de noréthistérone puis 0.04 mg d'éthinylestradiol et 2 mg d'acétate de noréthistérone.

L'indice de Pearl de cet estroprogestatif (nombre de grossesses pour 100 années femmes) est de 0.01.

Ethinylestradiol:

L'éthinylestradiol est rapidement et presque complètement absorbé par le tractus gastrointestinal. Il subit un important effet de premier passage hépatique. Par voie orale, sa biodisponibilité moyenne est de 40 à 45%.

Au niveau plasmatique, l'éthinylestradiol se lie exclusivement à l'albumine.

Après administration orale, le pic plasmatique d'éthinylestradiol est atteint en 60 à 180 minutes.

La demi-vie de l'éthinylestradiol est comprise entre 6 et 31 heures.

L'éthinylestradiol subit principalement une hydroxylation aromatique, mais une grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés sont formés, que l'on retrouve sous forme libre ou conjuguée. L'éthinylestradiol conjugué est excrété par la bile et subit un cycle entérohépatique. 40% du produit sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles.

Acétate de noréthistérone:

L'acétate de noréthistérone est préalablement métabolisé en noréthistérone. La demi-vie plasmatique de la noréthistérone varie entre 6,5 et 12 heures.

Au niveau plasmatique, la noréthistérone se lie à l'albumine avec une faible affinité et à la SHBG avec une forte affinité.

Plus de la moitié de l'acétate de noréthistérone administré est excrétée par voie urinaire, essentiellement sous forme glucuronoconjuguée. L'excrétion fécale est faible car il existe souvent un cycle entéro-hépatique.

Incidents relativement rares mais sévères, devant faire interrompre le traitement:

Accidents thrombo-emboliques artériels (en particulier in l'arc tus du myocarde, accident vasculaire cérébral).

Accidents thrombo-emboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire).

Hypertension artérielle, coronaropathies.

Hyperlipidémies (hypertriglycéridémie et/ou hypercholestérolémie), diabète.

Mastodynie sévère, mastopathie bénigne.

Adénome hypophysaire à prolactine (éventuellement révélé par une galactorrhée).

Céphalées importantes et inhabituelles, migraines, vertiges, modification de la vision.

Exacerbation d'une comitialité.

Adénome hépatique, ictères cholestatiques.

Chloasma.

Incidents plus fréquents mais mineurs, n'empêchant pas habituellement la poursuite du traitement mais pouvant faire envisager un changement du type d'estroprogestatif:

Nausées, céphalées banales, prise de poids, irritabilité, jambes lourdes.

Tension mammaire, saignements intermenstruels, oligoménorrhée, aménorrhée, modification de la libido.

Irritation oculaire par les lentilles de contact.

Rarement:

Acné, séborrhée, hypertrichose.

Autres: lithiase biliaire.

Effets à l'arrêt du traitement: aménorrhées post-thérapeutiques.

Des aménorrhées avec anovulation (survenant plus volontiers chez les femmes ayant des antécédents de cycles irréguliers) peuvent s'observer à l'arrêt du traitement. Elles cèdent en général spontanément. En cas de prolongation, avant toute nouvelle prescription, la recherche d'une éventuelle pathologie hypophysaire s'impose.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

Accidents thrombo-emboliques ou antécédents thrombo-emboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).

Accidents thrombo-emboliques ou antécédents thrombo-emboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire) avec ou sans facteur déclenchant.

Affections cardiovasculaires: hypertension artérielle, coronaropathies. valvulopathies. troubles du rythme thrombogènes.

Pathologie oculaire d'origine vasculaire.

Diabète compliqué de micro ou de macro-angiopathie.

Tumeurs malignes du sein et de l'utérus.

Affections hépatiques sévères ou récentes.

Tumeurs hypophysaires.

Hémorragies génitales non diagnostiquées.

Connectivites.

Porphyries.

En association avec le ritonavir.

Ce médicament est généralement déconseillé dans les situations suivantes:

Tabagisme.

Affections métaboliques: diabète non compliqué, hyperlipidémies (hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie).

Obésité (indice de masse corporelle = Poids/Taille² ≥ 30 kg/m²).

Otosclérose.

Tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie, fibrome).

Hyperprolactinémie avec ou sans galactorrhée.

Insuffisance rénale.

Cholestase récurrente ou prurit récidivant lors d'une grossesse antérieure.

Herpès gestationis.

En association avec les inducteurs enzymatiques et le modafinil .

Allaitement .

Grossesse

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol. les résultais de nombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter, à ce jour, un risque malformatif des estrogènes seuls ou en association, en début de grossesse.

Par ailleurs, les risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus (en particulier féminin), risques décrits avec d'anciens progestatifs très androgénomimétiques. n'ont pas lieu d'être extrapolés aux progestatifs récents comme celui présenté dans cette spécialité, nettement moins voire pas du tout androgénomimétiques.

En conséquence, la découverte d'une grossesse sous estroprogestatifs n'en justifie pas l'interruption.

Allaitement

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée en raison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit être proposé.

Le surdosage peut se manifester par des signes digestifs ( nausées, vomissements...) et des troubles du cycle.

Les interactions entre les contraceptifs estro-progestatifs et d'autres substances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques d'estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d'estro-progestatifs peut provoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et éventuellement réduire l'efficacité du contraceptif estro-progestatif.

Associations contre-indiquées + Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'une grossesse).

Associations déconseillées + Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, carbamazépine, oxcarbazépine), rifabutine, rifampicine, efavirenz, névirapine.

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine (voir aussi ci-dessous Associations nécessitant des précautions d'emploi)

Risque de diminution des concentrations et de l'efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Eviter de mettre en route une contraception orale pendant la période d'ajustement posologique de la lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive, pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil, en raison de son potentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthode contraceptive.

+ Nelfinavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal due à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pour conséquence un risque d'inefficacité.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ 12 mg/j : risque de diminution de l'efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

Associations nécessitant des précautions d'emploi + Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l'efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors de la mise en route d'une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d'éthinylestradiol. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

Associations à prendre en compte + Etoricoxib

Augmentation des concentrations d'éthinylestradiol par l'étoricoxib.

Mises en garde spéciales

RISQUE THROMBO-EMBOLIQUE ARTERIEL ET VEINEUX

Avant la prescription d'une contraception orale estroprogestative, il importe de rechercher systématiquement les facteurs de risque thromboembolique artériel et veineux et de prendre en compte les contre-indications ou précautions d'emploi.

La survenue de symptômes pouvant faire craindre l'imminence d'une complication impose l'arrêt du traitement: céphalées importantes et inhabituelles, troubles oculaires, élévation de la tension artérielle, signes cliniques de phlébite et d'embolie pulmonaire.

1- Risque thrombo-embolique VEINEUX

L'utilisation de tout contraceptif œstroprogestatif oral augmente le risque d'accident thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. Ce risque thromboembolique veineux est plus élevé pendant la première année d'utilisation, mais reste cependant inférieur au risque d'accident thromboembolique veineux survenant pendant la grossesse et estimé à 60 cas pour 100 000 grossesses. Dans 1 à 2 % des cas, ces accidents ont une évolution fatale.

L'influence éventuelle de MINIPHASE sur le risque d'accident thromboembolique veineux, par rapport à d'autres contraceptifs œstroprogestatifs, n'est pas établie.

Les facteurs de risque thrombo-emboliques veineux sont:

Les antécédents personnels thrombo-emboliques avec ou sans facteur déclenchant, l'obésité (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m² ) qui sont des contre-indications .

L'intervention chirurgicale, l'alitement, et le post-partum: En cas d'intervention chirurgicale prévue, il convient d'interrompre l'estroprogestatif un mois à l'avance. En cas d'immobilisation prolongée, le traitement sera également interrompu. En post-partum jusqu'au retour de couche, il est souhaitable d'utiliser une autre méthode contraceptive (contraception mécanique ou contraception orale progestative microdosée).

Les antécédents familiaux: En cas d'antécédents familiaux thrombo-emboliques veineux (ayant touché un ou plusieurs sujets de moins de 50 ans) il peut être utile, avant la prescription de la contraception estroprogestative, de rechercher une anomalie favorisant la thrombose veineuse.

Les varices (voir Précautions d'emploi).

2- Risque thrombo-embolique ARTERIEL

Les données disponibles sur le risque d'infarctus du myocarde ne permettent pas de conclure à un risque différent entre les utilisatrices de contraceptifs oraux de 2ème et de 3ème génération.

Le risque thrombo-embolique artériel associé à la prise de contraceptifs oraux augmente avec l'âge et le tabagisme. C'est pourquoi les femmes de plus de 35 ans sous contraceptif oral doivent impérativement cesser de fumer.

Les autres facteurs de risque thrombo-emboliques artériels sont:

Certaines affections cardiovasculaires: HTA, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes; le diabète; les dyslipidémies qui sont des contre-indications .

L'âge: le risque thrombotique artériel augmentant avec l'âge, le rapport bénéfice/risque de cette contraception devra être réévalué individuellement à partir de 35 ans.

CANCERS GYNECOLOGIQUES

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales a mis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs oraux. L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la durée d'utilisation ni de l'existence de facteurs de risque tels que la nulliparité et les antécédents familiaux de cancer du sein. Cette augmentation est transitoire et disparait 10 ans après l'arrêt de son utilisation. La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptif oral, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer un rôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du sein diagnostiqué. Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en cause l'utilisation des contraceptifs oraux dont les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques éventuels.

Par ailleurs, la contraception orale diminue le risque de cancer de l'ovaire et de l'utérus (endomètre).

Ce médicament contient du lactose et du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose et au saccharose.

Précautions d'emploi:

Un examen médical est nécessaire avant et en cours de traitement; les contrôles porteront essentiellement sur: poids, tension artérielle, seins, appareil génital, frottis cervico-vaginaux, triglycéridémie et cholestérolémie, glycémie.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes présentant: épilepsie, migraine, asthme, antécédents vasculaires artériels familiaux et varices.

La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant la prise, tels que vomissements ou diarrhée sévère peut entraîner une inefficacité transitoire de la méthode, et imposer la conduite à tenir préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Si ces épisodes se répètent sur plusieurs jours, il est alors nécessaire d'associer une autre méthode contraceptive en particulier de type mécanique (préservatif masculin, spermicides...) jusqu'à la reprise de la plaquette suivante.

Des métrorragies et des spottings peuvent apparaître, plus particulièrement pendant les premiers mois d'utilisation. Ils cessent en général spontanément et il n'y a pas lieu d'interrompre le traitement. Si ces saignements persistent ou apparaissent pour la première fois après une utilisation prolongée, la recherche d'une éventuelle cause organique s'impose.

En cas de chloasma apparu lors d'une grossesse, il est recommandé d'éviter les expositions solaires.