Résumé des caractéristiques du médicament - MISODEL

Misodel est indiqué dans le déclenchement artificiel du travail chez les femmes présentant un col défavorable, à partir de 36 semaines d'aménorrhée, lorsque le déclenchement est cliniquement indiqué.

Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E₁ (PGE₁), un composé ocytocique présent naturellement dans le corps humain. Il a été montré que les prostaglandines des classes F et E augmentent in vitro l'activité collagénase des fibroblastes du col de l'utérus de lapin, et provoquent in vivo la maturation cervicale et la contraction utérine. Ces effets pharmacodynamiques sont considérés comme étant le principal mécanisme d'action responsable de l'effet clinique de Misodel.

Les analogues des PGE sont également responsables d'autres effets, par exemple, la relaxation des muscles bronchiques et trachéaux, l'augmentation de la sécrétion de mucus et la diminution de la sécrétion d'acide et de pepsine dans l'estomac, l'augmentation du débit sanguin rénal, l'augmentation des concentrations circulantes de l'hormone adrénocorticotrope et de la prolactine. Ces effets pharmacodynamiques ne sont pas considérés comme ayant une importance clinique lors d'un traitement de courte durée.

Le misoprostol, un ester, est rapidement métabolisé en son métabolite actif libre l'acide misoprostolique. Seul l'acide misoprostolique libre est détectable dans le plasma. L'acide est ensuite métabolisé en métabolites inactifs, acides dinor et tetranor, avant élimination par voie urinaire.

Chez les femmes non-enceintes, le dispositif de diffusion vaginal Misodel a un taux de libération moyen in vivo d'environ 7 mcg/heure sur une période de 24 heures. Dans une étude menée chez 24 femmes enceintes à terme, on a observé une C_max médiane de 45.8 pg/mL avec un T_max médian de 4 heures. La demi-vie terminale médiane (après retrait de l'insert) a été approximativement de 40 minutes.

La liaison de l'acide misoprostolique aux protéines sériques est inférieur à 90% et indépendante de la concentration aux doses thérapeutiques.

Expérience issue des études cliniques

Résumé du profil de sécurité

Le profil d'effets indésirables décrit dans le Tableau 1 est basé sur les données issues de cinq études cliniques menées avec Misodel chez 874 femmes enceintes à terme. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés ont été les contractions utérines anormales, les troubles du rythme cardiaque fœtal et un travail anormal affectant le fœtus.

Tableau 1 Effets indésirables observés dans les études cliniques

^† Le terme « troubles du rythme cardiaque fœtal » regroupe différents types de fréquence cardiaque inquiétante.

Dans l'étude pivot menée avec Misodel (Miso-Obs-303 : Étude EXPEDITE), les nouveau-nés ont été suivis durant leur premier mois de vie afin de surveiller les admissions à l'hôpital ou les consultations dans les services d'urgence. Aucun effet indésirable n'a été rapporté après la sortie de l'hôpital.

Misodel est contre-indiqué :

Lorsque le travail a démarré ;

En cas de souffrance fœtale suspectée ou confirmée avant le déclenchement (par exemple, anomalies de l'enregistrement du rythme cardiaque fœtal (RCF) avec ou sans stimulation, liquide amniotique teinté de méconium, diagnostique ou antécédents d'un état fœtal inquiétant) ;

Lorsque des ocytociques et/ou d'autres médicaments inducteurs du travail sont administrés ;

En cas d'utérus cicatriciel suspecté ou confirmé résultant d'une précédente chirurgie de l'utérus ou du col, par exemple, accouchement par césarienne ;

En cas de malformation de l'utérus (par exemple, utérus bicorne) ;

Dans les situations de placenta praevia ou de saignement vaginal inexpliqué après 24 semaines de grossesse ;

En cas d'anomalie de présentation du fœtus ;

En cas de signes ou de symptômes de chorioamnionite, à moins qu'un traitement adéquat n'ait été instauré ;

Avant 36 semaines de gestation.

Grossesse

Misodel a été étudié chez les femmes enceintes de 36 semaines ou plus.

Allaitement

Aucune étude n'a été menée pour examiner la quantité d'acide misoprostolique retrouvé dans le colostrum ou le lait maternel après l'utilisation de Misodel.

L'acide misoprostolique a été détecté dans le lait maternel après administration orale de misoprostol sous forme de comprimés.

Après retrait de Misodel, la demi-vie d'élimination plasmatique médiane de l'acide misoprostolique est d'environ 40 minutes. Après 5 demi-vies, c'est-à-dire approximativement 3 heures, les taux d'acide misoprostolique dans le plasma maternel sont négligeables. L'acide misoprostolique peut-être excrété dans le colostrum et le lait maternel, mais selon un taux et une durée d'excrétion attendus comme très limités, ce qui ne devrait pas gêner l'allaitement. Aucun effet sur les nouveau-nés allaités n'a été observé lors du programme de développement clinique avec Misodel.

Fertilité

Les études de fertilité et de développement embryonnaire précoce menées chez le rat ont mis en évidence un effet indésirable potentiel du misoprostol sur l'implantation, cependant cet effet n'est pas pertinent cliniquement dans l'indication thérapeutique de Misodel .

Il n'y a pas de donnée disponible sur l'administration de plus de un Misodel. La formulation à libération contrôlée et la possibilité de retirer Misodel, arrêtant ainsi la libération du misoprostol, permet de limiter les risques de surdosage. Le fait de laisser en place accidentellement Misodel après le début de la phase active de travail peut provoquer des symptômes caractéristiques d'un surdosage en prostaglandine (stimulation utérine excessive). Dans ce cas, Misodel doit être retiré et une prise en charge suivant le protocole en vigueur dans le service doit être instaurée.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Lors d'essais cliniques, d'autres médicaments contenant des prostaglandines ont été administrés si besoin après le retrait de Misodel, sans effet nocif apparent. Un temps d'attente d'une heure entre le retrait de Misodel et l'administration de ces médicaments a été observé.

Misodel est susceptible d'entraîner une tachysystole utérine excessive qui peut ne pas répondre à un traitement tocolytique et ne pas disparaître avant la délivrance.

Par conséquent le système de diffusion vaginale doit être rétiré immédiatement :

- Au début du travail : contractions rythmées, fermes et de qualité suffisante qui provoquent une modification cervicale, et/ou au plus tard lorsque la dilatation cervicale est de 4 cm , puisque des contractions utérines excessives peuvent apparaître.

- Si des contractions utérines prolongées ou excessives apparaissent.

- S'il y a une préoccupation clinique pour la mère et/ou le bébé.

- Si Misodel est en place depuis plus de 24 heures.

Il est recommandé d'être prêt à administrer un traitement tocolytique qui peut être administré sans délai après le retrait de MISODEL si nécessaire.

Misodel n'a pas été étudié chez les femmes présentant une rupture des membranes depuis plus de 48 heures avant l'insertion de Misodel.

Chez les femmes porteuses d'un Streptocoque du groupe B et nécessitant une antibioprophylaxie, une attention particulière doit être portée au moment opportun pour l'administration de l'antibiothérapie afin d'assurer une protection optimale du nouveau-né. Dans l'étude pivotale de phase III (Étude EXPEDITE ; Miso-Obs-303), la durée minimale observée avant l'accouchement a été de 2.95 heures.

Misodel doit être retiré avant l'administration d'ocytocine.

Misodel a été étudié uniquement dans les cas de grossesses monofœtales avec une présentation céphalique. Aucune étude n'a été effectuée dans les cas de grossesses multiples. Misodel n'a pas été étudié chez les femmes ayant eu plus de 3 accouchements par voie basse après 24 semaines de grossesse.

Misodel ne doit être utilisé que lorsque le déclenchement du travail est cliniquement indiqué.

Misodel doit être utilisé avec précaution chez les patientes présentant un score de bishop modifié (mBS) >4.

La réadministration de Misodel n'est pas recommandée car les effets d'une seconde insertion n'ont pas été étudiés.

Un risque accru de coagulation intravasculaire disséminée du post-partum a été décrit chez des patientes dont le travail avait été déclenché par une méthode physiologique ou pharmacologique.

L'hydroxyanisole butylé est utilisé en tant qu'antioxydant dans le polymère d'hydrogel réticulé. Il n'est présent qu'à l'état de traces dans le produit fini. L'hydroxyanisole butylé peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple, eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses.