Résumé des caractéristiques du médicament - MISSONNETTE 2 x

Contraception.

L'efficacité clinique et la sécurité d'emploi ont été établies chez les femmes âgées de 18 à 40 ans.

Le principe actif des implants MISSONNETTE, le lévonorgestrel, est un progestatif de synthèse. Il est établi que le lévonorgestrel libéré par MISSONNETTE a des effets variables sur la fonction ovarienne: soit absence d'activité folliculaire et lutéale, soit activité folliculaire normale mais activité lutéale déficiente, soit ovulation normale. Le lévonorgestrel induit un épaississement de la glaire cervicale, interdisant ainsi la pénétration des spermatozoïdes dans l'utérus. Il freine également le développement de l'endomètre et peut empêcher l'implantation du blastocyste.

L'efficacité contraceptive de MISSONNETTE a été évaluée dans des essais multicentriques menés auprès de 1393 femmes, pendant une durée de 4657 années-femmes. 525 femmes ont utilisé les implants pendant 5 ans. L'indice de Pearl a été de 0,17 pour 100 années-femmes (intervalle de confiance à 95 %: 0,04 - 0,30) pour l'ensemble des 5 ans. Pendant la 5^ème année, il a été de 0,84 pour 100 années-femmes (intervalle de confiance à 95 %: 0,09 - 1,57). Le taux annuel de grossesses pour 100 utilisatrices a été de 0,1 ± 0,1 au bout d'un an, de deux ans et de trois ans, de 0,0 ± 0,0 au bout de 4 ans et de 0,8 ± 0,5 (ES) au bout de 5 ans. Une analyse en fonction du poids des patientes montre que le taux annuel de grossesses pendant la cinquième année pour 100 utilisatrices a été de 0,9 ± 0,9 pour les femmes de moins de 50 kg, de 0,5 ± 0,5 pour celles de 50 à 59 kg, de 1,1 ± 0,7 pour celles de 60 à 69 kg et de 1,1 ± 1,1 chez celles dont le poids dépassait 70 kg.

Chez les femmes de plus de 60 kilos, le taux annuel de grossesses pour 100 utilisatrices a été de respectivement 0,2 ± 0,2, 0,2 ± 0,2, 0,3 ± 0,3, 0,0 ± 0,0 et 1,1 ± 0,6 au cours des première, deuxième, troisième, quatrième et cinquième années.

Après le retrait des implants, les femmes retrouvent rapidement leur fertilité normale. Quand les implants MISSONNETTE ont été retirés en raison d'un désir de grossesse, une grossesse a débuté dans 45 % des cas dans les trois mois et dans 86 % des cas dans l'année suivant le retrait.

L'efficacité de MISSONNETTE ne dépend pas de l'observance de la patiente.

MISSONNETTE contient un seul principe actif, le lévonorgestrel. Ces implants sont insérés sous la peau.

Les implants libèrent directement du lévonorgestrel dans le liquide tissulaire. Les concentrations sériques maximales de lévonorgestrel, environ 772 pg/ml, sont atteintes 48 heures après l'insertion. Après la phase initiale, les concentrations de lévonorgestrel diminuent à 435 pg/ml en l'espace d'un mois, à 355 pg/ml en l'espace de 6 mois, à 341 pg/ml en l'espace d'un an et à 277 pg/ml en l'espace de 5 ans. Il existe une relation inverse entre les concentrations sériques de lévonorgestrel et le poids corporel. Ces concentrations sont environ deux fois plus élevées chez les femmes de 50 kg que chez les femmes de 70 kg. Toutefois, étant donné l'importante variabilité des concentrations sériques de lévonorgestrel et des réponses individuelles, les concentrations sériques ne permettent pas, à elles seules, de prévoir le risque de grossesse chez une femme donnée. Les concentrations sériques de lévonorgestrel sont nettement plus faibles sous traitement par les implants MISSONNETTE que chez les femmes prenant des contraceptifs oraux contenant du lévonorgestrel.

Dans le sérum, le lévonorgestrel est essentiellement lié à la SHBG (« sex hormone binding globulin »). Le lévonorgestrel diminue les concentrations de SHBG en l'espace de quelques jours, ce qui diminue les concentrations sériques totales de lévonorgestrel. Les voies de la transformation métabolique du lévonorgestrel sont partiellement connues. L'une d'entre elles est une 16ß-hydroxylation. Les concentrations des métabolites, en particulier les métabolites sulfoconjugués, sont plus élevées que celles de lévonorgestrel. La vitesse d'épuration métabolique présente une importante variabilité interindividuelle. On suppose que ce phénomène explique l'importante variabilité des concentrations sériques de lévonorgestrel d'une femme à l'autre. La demi-vie d'élimination du lévonorgestrel est de 13 à 18 heures. Le lévonorgestrel et ses métabolites sont essentiellement excrétés dans les urines (40 à 68 %) et à un moindre degré dans les selles (16 à 48 %). Après le retrait des implants, les concentrations sériques de lévonorgestrel diminuent en deçà du seuil de détection en l'espace de 5 à 14 jours.

Les effets indésirables suivants ont été signalés pendant les essais cliniques de MISSONNETTE:

Effets indésirables très fréquents (survenant chez plus de 10 % des utilisatrices):

Des modifications du profil de saignements menstruels tels des saignements menstruels fréquents, irréguliers ou prolongés, spotting, oligoménorrhée ou aménorrhée, sont les effets indésirables les plus fréquents, apparaissant dans la majorité des cas la première année. 14 % des utilisatrices arrêtent MISSONNETTE pour cause de modification du profil de saignements durant les 5 ans. Les autres effets indésirables très fréquents sont: céphalées, nervosité, sensations vertigineuses, nausées, cervicite, écoulement vaginal, prurit génital, douleurs pelviennes, douleurs mammaires, prise de poids.

L'expulsion d'un implant n'est pas fréquente mais peut se produire avant la cicatrisation du site d'insertion si les implants ont été placés très près de la surface de la peau ou trop près de l'incision ou encore en cas d'infection du site d'insertion. Tout implant expulsé doit être remplacé par un nouvel implant stérile.

Dans divers pays on a observé, rarement, des cloques, ulcérations et escarres localisées chez des femmes utilisant des implants similaires de lévonorgestrel.

On a signalé un léger déplacement d'implants similaires de lévonorgestrel, ce déplacement n'occasionnant le plus souvent qu'une modification minime de la position des implants. De rares cas de déplacement important (quelques centimètres ou plus) ont été signalés. Dans certains de ces cas, les femmes se plaignaient d'une douleur ou d'une gêne. En cas de déplacement, il peut s'avérer nécessaire de modifier la technique de retrait et d'augmenter le nombre d'incisions ou de consultations.

Hypersensibilité au lévonorgestrel ou à tout autre composant de MISSONNETTE,

hémorragie vaginale non diagnostiquée,

suspicion ou diagnostic de cancer hormonodépendant,

affection hépatique aiguë,

tumeur hépatique bénigne ou maligne,

maladie thromboembolique.

En cas de grossesse débutant pendant le traitement par MISSONNETTE, il faut retirer les implants. Des études animales ont montré que les doses très fortes de progestatifs pouvaient induire une virilisation des fœtus femelles. A ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiques évaluant l'exposition accidentelle du fœtus à des estroprogestatifs n'ont pas indiqué d'effet tératogène ou foetotoxique. Il n'existe pas d'études sur les effets de MISSONNETTE pendant ou avant une grossesse.

Le lévonorgestrel passe dans le lait maternel mais les études épidémiologiques n'ont pas à ce jour révélé d'effets indésirables sévères sur l'enfant. Les concentrations de lévonorgestrel atteintes lors de l'utilisation de MISSONNETTE n'affectent ni la qualité ni la quantité du lait maternel. Chez les femmes qui allaitent, il est néanmoins conseillé de ne commencer à utiliser MISSONNETTE que 6 semaines après l'accouchement.

Aucun cas connu de surdosage avec MISSONNETTE.

Une réduction de l'efficacité contraceptive (c'est-à-dire la survenue de grossesses) a été rapportée chez des femmes utilisant d'autres implants de lévonorgestrel et recevant en même temps de la phénytoïne ou de la carbamazépine. Ces médicaments peuvent en effet accélérer le métabolisme du lévonorgestrel en induisant des enzymes hépatiques microsomiales. Il faut signaler aux utilisatrices de MISSONNETTE que son efficacité contraceptive peut être atténuée en cas d'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques tels que ceux susmentionnés ou la rifampicine.

Il faut utiliser des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales (de type mécanique) pendant la durée du traitement concomitant par ces produits et les autres inducteurs enzymatiques et pendant 4 semaines après la fin du traitement par des médicaments inducteurs enzymatiques. Pour les femmes recevant un traitement prolongé par des inducteurs des enzymes hépatiques, il faut envisager une autre méthode contraceptive.

Il ne faut pas utiliser de préparation végétale de millepertuis (Hypericum perforatum) pendant l'emploi de MISSONNETTE car cela risquerait de compromettre l'effet contraceptif. Des hémorragies anormales et des grossesses non désirées ont été signalées pendant la prise de contraceptifs oraux. Cela s'explique par le fait que le millepertuis induit des enzymes responsables du métabolisme des médicaments. Cet effet inducteur peut persister au moins deux semaines après la fin du traitement par le millepertuis.

Les implants MISSONNETTE peuvent avoir les effets suivants sur les résultats de certains examens biologiques d'ordre endocrinien:

1. diminution de la concentration de SHBG (« sex hormone binding globulin »)

2. diminution de la concentration sérique de thyroxine et augmentation des résultats du test de fixation de la triiodothyronine.

Mises en garde spéciales

Les essais cliniques montrent que l'efficacité contraceptive des implants MISSONNETTE diminue au-delà de la quatrième année d'utilisation. En conséquence, il faut envisager le retrait des implants MISSONNETTE et leur remplacement par de nouveaux implants au bout de 4 ans d'utilisation, surtout chez les femmes qui pèsent plus de 60 kilos ). La concentration sérique de lévonorgestrel est plus faible à la fin de la période d'utilisation des implants et est inversement proportionnelle au poids de la patiente.

Les essais cliniques menés avec MISSONNETTE ont montré des altérations des concentrations sériques de lipoprotéines. Des diminutions statistiquement significatives des taux de cholestérol total, de HDL (lipoprotéines de haute densité), de LDL (lipoprotéines de basse densité) et de triglycérides ont été constatées, mais toutes les valeurs moyennes sont restées dans les limites de la normale. La signification clinique de ces modifications à long terme n'a pas été évaluée.

Les effets de MISSONNETTE sur les facteurs de la coagulation sont variables. En présence d'antécédents thromboemboliques, il ne faut utiliser MISSONNETTE que si les autres méthodes contraceptives ne conviennent pas et après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque. Des effets indésirables thromboemboliques et cardiovasculaires chez des femmes utilisant d'autres implants de lévonorgestrel ont été rapportés. Des cas d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde, d'embolie pulmonaire et de thrombose veineus e profonde ont été rapportés chez des femmes utilisant d'autres implants de lévonorgestrel. S'il apparaît une maladie thrombotique ou embolique, il faut retirer les implants MISSONNETTE (voir aussi « Interventions chirurgicales majeures et mineures »). Les thrombophlébites et phlébites superficielles ont été plus fréquentes sur le bras où ont été insérés les implants. Certains cas ont été observés après un traumatisme du bras.

Il faut être particulièrement prudent lors de la prescription des implants MISSONNETTE chez les femmes présentant des facteurs de risque connus ou une prédisposition quelconque aux maladies artérielles.

Si une femme a des antécédents de migraine focale ou de migraine «crescendo » ou si de tels troubles apparaissent ou s'aggravent pendant l'utilisation de MISSONNETTE, il faut soigneusement évaluer la situation.

S'il apparaît des modifications de la vision ou de la tolérance des lentilles de contact, il faut adresser la patiente à un ophtalmologiste. Il peut s'avérer nécessaire de suspendre provisoirement ou définitivement le port des lentilles de contact.

Certaines études ont montré une modification de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l'insuline lors de tests de tolérance glycémique par voie orale, chez des femmes utilisant MISSONNETTE. Bien que la signification clinique de ces observations soit inconnue, il faut soigneusement surveiller les femmes diabétiques qui utilisent MISSONNETTE. Une prise de poids est possible lors de l'utilisation de MISSONNETTE.

Si une hépatite ou un ictère cholestatique survient sous traitement par MISSONNETTE, il faut retirer les implants. Une augmentation transitoire, discrète ou modérée, de la bilirubinémie totale est courante lors de l'instauration de ce traitement. Un léger accroissement du risque de cholélithiase a été signalé lors de l'utilisation d'autres implants de même type contenant du lévonorgestrel. En cas de perturbation de la fonction hépatique, le métabolisme du lévonorgestrel peut être plus lent que normalement.

Il faut également envisager le retrait de MISSONNETTE s'il apparaît une dépression significative, car ce symptôme peut être d'origine hormonale. Il faut étroitement surveiller les femmes qui ont des antécédents dépressifs et envisager le retrait de MISSONNETTE s'il apparaît des symptômes nets.

Les stéroïdes contraceptifs peuvent provoquer une certaine rétention liquidienne, ce qui peut entraîner une prise de poids. Il faut prescrire MISSONNETTE avec prudence dans les situations susceptibles d'être aggravées par une rétention liquidienne et surveiller étroitement ces patientes pendant l'utilisation de MISSONNETTE.

Chez des femmes utilisant d'autres implants de lévonorgestrel, on a signalé de rares cas d'hypertension intracrânienne bénigne. Il faut envisager ce diagnostic s'il apparaît des céphalées et/ou des troubles visuels persistants chez une femme utilisant MISSONNETTE, surtout en cas d'obésité ou de prise de poids récente. Si une hypertension intracrânienne idiopathique est diagnostiquée, il faut retirer MISSONNETTE.

Chez la plupart des femmes, les implants MISSONNETTE modifient les caractéristiques des règles. Des hémorragies irrégulières, prolongées et intermenstruelles, un spotting et une aménorrhée ont été rapportés. En général, ces irrégularités diminuent pendant le traitement. Les pertes sanguines importantes aboutissant à une anémie sont rares et les concentrations moyennes d'hémoglobine augmentent habituellement légèrement chez les femmes qui utilisent MISSONNETTE.

Etant donné que certaines femmes présentent des périodes d'aménorrhée pendant l'utilisation de MISSONNETTE, il ne faut pas diagnostiquer une grossesse sur la seule base d'une aménorrhée.

Toute suspicion de grossesse exige un test de grossesse. Une aménorrhée de six semaines ou plus après une phase de règles normales peut indiquer une grossesse. En cas de grossesse, il faut retirer les implants.

Les grossesses ectopiques sont rares pendant l'utilisation des implants de lévonorgestrel: moins de 1 pour 1000 années-femmes. Si une femme utilisant MISSONNETTE présente une douleur abdominale basse ou s'avère enceinte, il faut l'examiner pour exclure une grossesse ectopique.

Pendant l'utilisation de MISSONNETTE, des follicules se développent mais leur atrésie peut être retardée et ils peuvent atteindre des dimensions anormales. Chez la plupart des femmes, ces follicules hypertrophiques disparaissent spontanément. Toutefois, dans de rares cas, on peut noter une torsion ou une rupture, ce qui provoque des douleurs abdominales. Même s'il y a des symptômes, il faut prescrire un traitement purement conservateur, en excluant une grossesse ectopique. Une intervention chirurgicale est rarement nécessaire.

Quelques rares cas de maladies auto-immunes, notamment sclérodermie, lupus érythémateux disséminé (LED) ou polyarthrite rhumatoïde, ont été rapportés chez des femmes utilisant des implants de lévonorgestrel, mais le lien de causalité avec ce traitement n'a pas été établi. Aussi bien pendant la grossesse que lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, les phénomènes suivants ont été observés, sans toutefois être liés de façon prouvée aux progestatifs: jaunisse et/ou prurit cholestatique, cholélithiase, syndrome hémolytique et urémique, herpes gestationis et perte auditive liée à une otosclérose.

Bien que le lien de causalité entre utilisation de contraceptifs oraux et cancer du sein ne soit pas formellement établi, une méta-analyse d'études épidémiologiques a montré une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de diagnostic de cancer du sein chez les femmes utilisant actuellement des contraceptifs oraux combinés (COC). Cette augmentation du risque disparaît progressivement pendant les 10 ans suivant l'arrêt de la prise de COC. Il se peut que le risque de diagnostic de cancer du sein chez les femmes utilisant des contraceptifs strictement progestatifs soit comparable à celui observé avec les COC.

Il n'est pas prouvé que l'utilisation de contraceptifs stéroïdiens augmente le risque de cancers gynécologiques. Il est néanmoins recommandé de surveiller cliniquement toutes les femmes qui utilisent MISSONNETTE.

Précautions

Avant d'instaurer ou de reprendre le traitement, les antécédents médicaux et familiaux complets devront être relevés. La pression artérielle devra être mesurée et un examen clinique devra être pratiqué, en recherchant tout particulièrement s'il y a des contre-indications ou s'il faut respecter des précautions d'emploi. Il faut également dire à la patiente de lire soigneusement la notice, de suivre les instructions et de consulter son médecin en cas d'anomalie au site d'insertion. Il faut fixer la fréquence et la nature des examens en fonction des directives pratiques bien établies et les adapter cas par cas.

Il faut examiner le site d'insertion lors de chaque consultation de contrôle. S'il apparaît des hémorragies vaginales persistantes ou récidivantes d'origine indéterminée, il faut prendre les mesures appropriées pour exclure une tumeur maligne. La surveillance doit être particulièrement stricte pour les femmes qui ont des antécédents familiaux de cancer du sein ou qui présentent des nodules mammaires bénins ou une mastopathie.

Interventions chirurgicales majeures et mineures

Comme les implants MISSONNETTE ne contiennent pas d'estrogène, leur usage, comme celui des autres contraceptifs similaires, peut généralement être poursuivi en cas d'opération. Toutefois, si le risque de thrombose est élevé, il faut envisager de prendre des mesures préventives appropriées. En raison du risque de thromboembolie, le retrait des implants doit être envisagé en cas d'intervention chirurgicale ou d'immobilisation prolongée pour toute autre raison.

Instructions pour la patiente

La boîte contient une notice destinée à expliquer aux patientes les caractéristiques de MISSONNETTE. Il faut remettre à toutes les patientes une copie de cette notice. Il faut soigneusement expliquer aux patientes les avantages et inconvénients de MISSONNETTE, des autres méthodes contraceptives et de l'absence de contraception. Il faut en outre les informer sur l'insertion et le retrait des implants.