Résumé des caractéristiques du médicament - MODAFINIL

Narcolepsie avec ou sans cataplexie.

Hypersomnies idiopathiques.

Dans les formes typiques de narcolepsie avec cataplexie, le diagnostic est clinique.

Dans les formes atypiques de narcolepsie et dans les hypersomnies idiopathiques, le diagnostic clinique doit être confirmé par:

§ un enregistrement polygraphique du sommeil (EPS) au minimum de nuit ou sur 24 heures (à l'hôpital ou en ambulatoire avec le système Holter) § et un test itératif de latence d'endormissement (TILE), réalisés par un centre d'exploration du sommeil.

Traitement de la somnolence diurne excessive résiduelle associée au syndrome d'apnées/hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS) malgré l'application techniquement correcte pendant le sommeil d'un traitement mécanique bien suivi (Pression Positive Continue (PPC) par voie nasale ou naso-buccale) corrigeant les événements respiratoires éveillants ou, dans de très rares cas, malgré le recours à une orthèse d'avancement mandibulaire ou une chirurgie d'avancement bi-maxillaire.

Ce diagnostic devra être confirmé par un enregistrement polygraphique au cours du sommeil afin de vérifier la bonne correction des événements respiratoires et l'absence de fragmentation résiduelle du sommeil permettant d'éliminer une autre cause de somnolence diurne excessive.

Le modafinil présente un effet éveillant chez un certain nombre d'espèces animales ainsi que chez l'homme.

Les mécanismes précis par lesquels le modafinil exerce un effet éveillant sont inconnus.

Effets pharmacodynamiques

Dans des modèles non cliniques, le modafinil a peu ou pas d'interaction avec les récepteurs impliqués dans la régulation des états de sommeil et de veille (par exemple, adénosine, benzodiazépine, dopamine, GABA, histamine, mélatonine, noradrénaline, orexine et sérotonine). Par ailleurs, le modafinil n'inhibe pas les activités des enzymes suivantes : adénylyl cyclase, catéchol-O-méthyltransférase, acide glutamique décarboxylase MAO-A ou B, monoxyde d'azote synthétase, phosphodiestérases II-VI, ou tyrosine hydroxylase. Le modafinil n'est pas un agoniste direct des récepteurs de la dopamine, mais les données in vitro et in vivo montrent que le modafinil se lie au transporteur de la dopamine et inhibe la recapture de ce neurotransmetteur. L'effet éveillant du modafinil est inhibé par les antagonistes des récepteurs D1/D2, suggérant ainsi l'existence d'une activité agoniste indirecte.

Le modafinil ne semble pas être un agoniste direct des récepteurs adrénergiques α1. Cependant, le modafinil se lie au transporteur de la noradrénaline et inhibe sa recapture; cette interaction est plus faible que celle observée avec le transporteur de la dopamine. L'effet éveillant du modafinil est atténué par la prazosine (α-bloquant), en revanche, le modafinil est inactif sur les vas deferens répondant aux agonistes des récepteurs adrénergiques.

Dans des modèles non cliniques, des doses éveillantes équivalentes de méthylphénidate et d'amphétamine augmentent l'activation neuronale dans l'ensemble du cerveau; contrairement aux stimulants psychomoteurs classiques, le modafinil a un effet principalement dans les zones cérébrales impliquées dans la régulation de l'éveil, du sommeil, de la veille et de la vigilance.

Chez l'homme, le modafinil restaure et/ou améliore le niveau et la durée de l'état de veille et de la vigilance diurne de façon dose-dépendante. L'administration de modafinil provoque des changements électrophysiologiques conduisant à une augmentation de la vigilance et à une amélioration des mesures objectives de la capacité à maintenir l'état de veille.

Le modafinil est un composé racémique, dont les énantiomères ont des propriétés pharmacocinétiques différentes. Chez l'adulte, la demi-vie d'élimination de l'isomère R est le triple de celle de l'isomère S.

Linéarité/non linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques du modafinil sont linéaires et indépendantes du temps. L'exposition systémique augmente proportionnellement à la dose dans l'intervalle compris entre 200 et 600 mg.

Absorption

Le modafinil est bien absorbé avec une concentration plasmatique maximale atteinte approximativement 2 à 4 heures après l'administration.

La présence d'aliments n'a pas d'effet sur la biodisponibilité totale du modafinil; cependant, l'absorption (t_max) peut être retardée d'environ une heure lorsqu'il est administré pendant un repas.

Distribution

Le modafinil est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ 60 %), principalement à l'albumine, ce qui indique qu'il existe un faible risque d'interactions avec des médicaments présentant une forte liaison.

Biotransformation

Le modafinil est métabolisé par le foie. Le principal métabolite (40 à 50 % de la dose), le modafinil acide, n'a aucune activité pharmacologique.

Elimination

L'excrétion du modafinil et de ses métabolites est principalement rénale, avec une faible proportion éliminée sous forme inchangée (< 10 % de la dose).

La demi-vie d'élimination efficace du modafinil après des doses multiples est d'environ 15 heures.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale chronique sévère (clairance de la créatinine jusqu'à 20 ml/mn) ne modifie pas significativement les propriétés pharmacocinétiques du modafinil administré à la posologie de 200 mg, mais l'exposition au modafinil acide a été augmentée d'un facteur 9. Les données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité du modafinil chez des patients atteints d'insuffisance rénale ne sont pas informatives.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose, la clairance orale du modafinil a été réduite d'environ 60 %, et la concentration à l'état d'équilibre a doublé par rapport aux valeurs chez des sujets sains. La posologie du modafinil doit être réduite de moitié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Sujets âgés

Les données sont limitées sur l'utilisation du modafinil chez le sujet âgé. Compte tenu du risque de diminution de la clairance et de l'augmentation de l'exposition systémique, il est recommandé que les patients âgés de plus de 65 ans commencent le traitement à une dose quotidienne de 100 mg.

Population pédiatrique

Pour les patients âgés de 6 à 7 ans, la demi-vie estimée est d'approximativement 7 heures, et augmente avec l'âge jusqu'à des valeurs approchant celles de l'adulte (approximativement 15 heures).

La différence de clairance est partiellement compensée par la taille plus réduite et le poids inférieur des patients plus jeunes résultant en une exposition comparable après l'administration de doses similaires.

Des concentrations supérieures de l'un des métabolites circulants, le modafinil sulfone, sont observées chez l'enfant et l'adolescent par rapport à l'adulte.

Par ailleurs, après des administrations répétées de modafinil chez l'enfant et l'adolescent, une réduction dépendante du temps de l'exposition systémique est observée, montrant un plateau après environ 6 semaines.

Lorsque l'état d'équilibre est atteint, les propriétés pharmacocinétiques du modafinil ne sont pas modifiées en poursuivant le traitement pendant un an.

Les effets indésirables suivants ont été reportés lors des essais cliniques et/ou après la mise sur le marché. La fréquence des effets indésirables considérés comme ayant au moins une relation possible avec le traitement dans les essais cliniques conduits chez 1 561 patients prenant le modafinil sont présentés selon la convention suivante :

très fréquents (≥1/10) ;

fréquents (≥1/100 à <1/10) ;

peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) ;

rares (≥1/10 000 à ≤1/1 000) ;

très rares (≤1/10 000) ;

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la céphalée, qui touche environ 21 % des patients. Elle est d'intensité légère ou modérée, dose-dépendante et disparaît en quelques jours.

Classe de systèmes d'organes	Effets indésirables	Fréquence
Infections et infestations	Pharyngite, sinusite	Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Éosinophilie, leucopénie	Peu fréquent
Affections du système immunitaire	Réaction allergique mineure (par ex., symptômes de rhinite allergique)	Peu fréquent
	Angio-œdème, urticaire, Réaction d'hypersensibilité (caractérisée notamment par : fièvre, éruption cutanée, lymphadénopathie et signes d'atteintes d'autres organes), réactions anaphylactiques	Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Diminution de l'appétit,	Fréquent
	Hypercholestérolémie, hyperglycémie, diabète, augmentation de l'appétit	Peu fréquent
Affections psychiatriques	Nervosité, insomnie, anxiété, dépression, pensées anormales, confusion, irritabilité	Fréquent
	Trouble du sommeil, labilité émotionnelle, diminution de la libido, hostilité, dépersonnalisation, troubles de la personnalité, rêves anormaux, agitation, agressivité, idées suicidaires, hyperactivité psychomotrice	Peu fréquent
	Hallucinations, manie, psychose	Rare
	Délires	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux	Céphalées	Très fréquent
	Étourdissements, somnolence, paresthésie	Fréquent
	Dyskinésie, hypertonie, hyperkinésie, amnésie, migraine, tremblements, vertiges, stimulation du SNC, hypo-esthésie, absence de coordination, perturbation des mouvements, troubles du langage, dysgueusie	Peu fréquent
Affections oculaires	Vision trouble	Fréquent
	Vision anormale, sécheresse oculaire	Peu fréquent
Affections cardiaques	Tachycardie, palpitations	Fréquent
	Extrasystoles, arythmie, bradycardie	Peu fréquent
Affections vasculaires	Vasodilatation	Fréquent
	Hypertension, hypotension	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée, augmentation de la toux, asthme, épistaxis, rhinite	Peu fréquent
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales, nausées, sécheresse buccale, diarrhée, dyspepsie, constipation	Fréquent
	Flatulences, reflux gastrique, vomissements, dysphagie, glossite, aphtes buccaux	Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Hypersudation, éruptions cutanées, acné, prurit	Peu fréquent
	Réactions cutanées graves incluant : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)	Fréquence indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Dorsalgies, cervalgies, myalgie, myasthénie, crampes dans les jambes, arthralgie, contractions musculaires	Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires	Urines anormales, fréquence mictionnelle anormale	Peu fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein	Trouble menstruel	Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie, douleurs thoraciques	Fréquent
	Œdème périphérique, soif	Peu fréquent
Investigations	Anomalies des paramètres hépatiques, des augmentations dose dépendante de la phosphatase alcaline sanguine et de la gamma-glutamyl-transférase ont été observées	Fréquent
	Anomalie à l'ECG, prise de poids, perte de poids	Peu fréquent

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Hypertension modérée à sévère non contrôlée chez les patients présentant des arythmies cardiaques.

Grossesse

Les données concernant l'utilisation du modafinil chez la femme enceinte sont limitées.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .

Le modafinil n'est pas recommandé au cours de la grossesse ainsi que chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Le modafinil pouvant diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux, des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées .

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du modafinil/de métabolites dans le lait .

Le modafinil ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant la fertilité.

Symptômes

Des décès sont survenus suite à un surdosage en modafinil seul ou en association avec d'autres médicaments.

Les symptômes accompagnant le plus souvent un surdosage avec le modafinil, seul ou en association avec d'autres médicaments, ont été : insomnie ; symptômes neurologiques centraux tels qu'agitation, désorientation, confusion, agitation, anxiété, excitation et hallucinations ; troubles digestifs tels que nausées et diarrhée ; et troubles cardiovasculaires tels que tachycardie, bradycardie, hypertension et douleur thoracique.

Conduite à tenir :

L'induction de vomissements ou un lavage gastrique doivent être envisagés. Une hospitalisation et la surveillance de l'état psychomoteur, un monitorage cardiovasculaire ou une surveillance du patient jusqu'à résolution des symptômes sont recommandés.

Le modafinil peut augmenter son propre métabolisme par induction de l'activité du CYP3A4/5 mais l'effet est modeste et il est peu probable qu'il ait des conséquences cliniques significatives.

Antiépileptiques

Les concentrations plasmatiques du modafinil peuvent être diminuées en cas de co-administration d'inducteurs puissants de l'activité du cytochrome P450, tels que la carbamazépine et le phénobarbital. Du fait d'une possible inhibition du CYP2C19 par le modafinil et de l'inhibition du CYP2C9, la clairance de la phénytoïne peut être diminuée en cas d'administration concomitante avec le modafinil. Les signes de toxicité de la phénytoïne doivent être surveillés et des mesures répétées de la concentration plasmatique de phénytoïne peuvent être appropriées lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par le modafinil.

Contraceptifs stéroïdiens

L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en raison de l'induction du CYP3A4/5 par le modafinil. Des méthodes contraceptives alternatives ou simultanées sont recommandées chez les patientes traitées par le modafinil. Pour une contraception efficace, ces méthodes doivent être poursuivies pendant deux mois après l'arrêt du modafinil.

Antidépresseurs

De nombreux antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont fortement métabolisés par le CYP2D6. Chez les patients présentant un déficit en CYP2D6 (environ 10 % d'une population caucasienne), une voie métabolique normalement accessoire impliquant le CYP2C19 devient plus importante. Le modafinil pouvant inhiber le CYP2C19, des doses plus faibles d'antidépresseurs peuvent être nécessaires chez ces patients.

Anticoagulants

Du fait de l'inhibition possible du CYP2C9 par le modafinil, la clairance de la warfarine peut être diminuée en cas d'administration concomitante. Le temps de Quick doit être surveillé régulièrement pendant les deux premiers mois de traitement par le modafinil ainsi que lors des modifications de posologie de modafinil.

Autres médicaments

La clairance des substances métabolisés principalement par le CYP2C19, telles que le diazépam, le propanolol et l'oméprazole, peut être diminuée en cas de co-administration de modafinil et une réduction de la dose peut être nécessaire. De plus, des études in vitro ont montré une induction des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 dans des hépatocytes humains qui, si elle se produit in vivo, pourrait diminuer les concentrations sanguines des médicaments métabolisés par ces enzymes, en diminuant éventuellement leur efficacité thérapeutique. Les résultats d'études cliniques d'interactions semblent indiquer que les effets les plus importants peuvent concerner les substrats du CYP3A4/5 qui subissent une élimination présystémique significative, en particulier par les enzymes CYP3A dans les voies digestives (par exemple la ciclosporine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, la buspirone, le triazolam, le midazolam et la plupart des inhibiteurs calciques et des statines). Il a été rapporté une réduction de 50 % de la concentration de ciclosporine chez un patient après l'instauration d'un traitement concomitant par le modafinil.

Diagnostic des troubles du sommeil

Le modafinil ne doit être utilisé qu'après une évaluation complète de la somnolence excessive du patient et uniquement chez les patients pour lesquels un diagnostic de narcolepsie a été posé conformément aux critères diagnostiques ICSD. Cette évaluation consiste généralement, à évaluer les antécédents du patient, à faire pratiquer une polysomnographie en laboratoire; de plus les autres causes possibles de l'hypersomnie observée doivent être exclues.

Réactions cutanées graves incluant syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)

Des cas graves d'éruption cutanée nécessitant une hospitalisation et l'interruption du traitement ont été rapportés avec le modafinil, 1 à 5 semaines après l'instauration du traitement. Des cas isolés ont également été rapportés après un traitement prolongé (3 mois par exemple). Au cours des études cliniques, l'incidence des réactions cutanées incluant des cas graves ayant entraîné l'arrêt du traitement a été d'environ 0,8 % (13 sur 1 585) dans la population pédiatrique (âgés de moins de 17 ans). Aucune réaction cutanée grave n'a été rapportée avec le modafinil dans les études cliniques chez l'adulte (0 sur 4 264). Le traitement par modafinil doit être arrêté dès les premiers signes de réaction cutanée et ne doit pas être ré-introduit .

Des cas de réactions cutanées graves ou engageant le pronostic vital, incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et d'éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés, de façon rare, chez des adultes et des enfants après la mise sur le marché.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du modafinil chez l'enfant n'ont pas été établies au cours d'études cliniques contrôlées; compte tenu du risque de réactions cutanées graves d'hypersensibilité et d'effets indésirables psychiatriques, l'utilisation du modafinil n'est pas recommandée dans cette population.

Réactions multiviscérales d'hypersensibilité

Des réactions multiviscérales d'hypersensibilité incluant au moins un cas fatal rapporté depuis la mise sur le marché, sont survenues en association temporelle étroite avec l'instauration du traitement par le modafinil.

Bien que le nombre de cas rapportés soit limité, les réactions multiviscérales d'hypersensibilité peuvent entraîner une hospitalisation ou engager le pronostic vital. Il n'existe pas de facteurs connus permettant de prédire le risque de survenue ou la sévérité de ces réactions d'hypersensibilité associées au modafinil. Les signes et symptômes rapportés ont été variables; les patients ont présenté, notamment, une fièvre et une éruption accompagnées d'une atteinte d'un autre organe. Les autres manifestations associées incluent: myocardite, hépatite, anomalies des paramètres hépatiques, anomalies hématologiques (par exemple éosinophilie, leucopénie, thrombopénie), prurit et asthénie.

Les réactions multiviscérales d'hypersensibilité étant variables dans leur manifestation, des signes et symptômes touchant d'autres systèmes d'organes, non mentionnés ici, peuvent survenir.

Si une réaction multiviscérale d'hypersensibilité est suspectée, le modafinil doit être interrompu.

Affections psychiatriques

Lorsqu'apparaissent, chez un patient, des symptômes psychiatriques en association avec le traitement par le modafinil, le traitement doit être arrêté définitivement. Il convient de prendre des précautions lors de l'administration de modafinil chez des patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques tels que psychose, dépression, manie, anxiété majeure, agitation, insomnies ou toxicomanie (voir ci-dessous).

Anxiété

L'utilisation de modafinil peut être associée à l'apparition ou à l'aggravation d'une anxiété. Les patients présentant une anxiété majeure doivent être traités par modafinil uniquement dans un service spécialisé.

Comportement suicidaire

Un comportement suicidaire (incluant tentatives de suicide et idées suicidaires) a été rapporté chez des patients traités par modafinil. Il convient de surveiller étroitement l'apparition ou l'aggravation d'un comportement suicidaire chez les patients traités par modafinil. Si des symptômes de comportement suicidaire associés au modafinil surviennent chez un patient, le traitement doit être arrêté.

Symptômes psychotiques ou maniaques

L'utilisation du modafinil a été associée à l'apparition ou à l'aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques (incluant hallucinations, délires, agitation ou manie). L'apparition ou l'aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques doit être surveillée étroitement chez les patients traités par le modafinil. La survenue de symptômes psychotiques ou maniaques peut nécessiter l'arrêt du modafinil.

Troubles bipolaires

La prudence s'impose en cas d'administration de modafinil chez des patients présentant un trouble bipolaire en raison du risque de précipitation possible d'un épisode mixte/maniaque chez ces patients.

Comportement agressif ou hostile

Le modafinil peut provoquer ou aggraver un comportement agressif ou hostile. Il convient de surveiller étroitement l'apparition ou l'aggravation d'un tel comportement chez les patients traités par le modafinil. En cas de survenue de ces symptômes, l'arrêt du modafinil peut s'avérer nécessaire.

Risques cardiovasculaires

Il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients avant l'instauration du traitement par modafinil. Les patients présentant des anomalies de l'ECG doivent être adressés à un spécialiste pour un bilan complémentaire et la mise en place d'un traitement avant d'envisager de débuter le traitement par modafinil.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées régulièrement chez les patients recevant le modafinil. Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d'arythmies ou d'hypertension modérée à sévère et ne doit être repris qu'après évaluation et traitement de ces troubles.

Le traitement par modafinil est déconseillé chez les patients présentant des antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche ou de cœur pulmonaire ainsi que chez les patients présentant un prolapsus valvulaire mitral et qui ont présenté un prolapsus valvulaire mitral au cours d'un traitement antérieur par des stimulants du SNC. Ce syndrome peut se manifester par des anomalies ischémiques à l'ECG, une douleur thoracique ou des arythmies.

Insomnie

Le modafinil stimulant l'état de veille, il convient d'être attentif aux signes d'insomnie.

Maintien de l'hygiène du sommeil

Les patients doivent être informés que le modafinil ne constitue pas un substitut du sommeil, et qu'une bonne hygiène du sommeil doit être maintenue. Les mesures garantissant une bonne hygiène du sommeil peuvent inclure une évaluation de la consommation de caféine.

Patientes utilisant des contraceptifs stéroïdiens

Chez les femmes sexuellement actives en âge de procréer, une contraception doit être instaurée avant le traitement par le modafinil.

Abus, mésusage, détournement

Les études ayant montré un risque de dépendance avec le modafinil, la possibilité de dépendance en cas d'utilisation au long cours ne peut donc pas être totalement exclue.

La prudence s'impose en cas d'administration du modafinil chez des patients ayant des antécédents d'alcoolisme, d'abus médicamenteux ou de toxicomanie.

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.