Résumé des caractéristiques du médicament - MOSIL

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du diacétate de midécamycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles:

angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé. La documentation de l'éradication du streptocoque A par ce médicament est encore limitée.

sinusites aiguës. Compte-tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêta-lactamine est impossible.

surinfections des bronchites aiguës;

exacerbations des bronchites chroniques;

pneumopathies communautaires chez des sujets:

sans facteurs de risques,

sans signes de gravité clinique,

en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique. En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.

infections cutanées bénignes: impétigo, impétiginisation des dermatoses, ecthyma, dermohypodermite infectieuse (en particulier, érysipèle), érythrasma;

infections stomatologiques;

infections génitales non gonococciques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Le diacétate de midécamycine est un antibiotique semi-synthétique appartenant à la famille des macrolides. Ce produit est totalement métabolisé dans l'organisme en donnant rapidement naissance à 3 métabolites principaux (Mb12, Mb6 et Mb9a) responsables de l'activité antibactérienne du produit.

Ces 3 métabolites ont tous des activités différentes plus ou moins inférieures à celle du diacétate de midécamycine.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

La midécamycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

L'efficacité antibactérienne des principaux métabolites du diacétate de midécamycine a été également étudiée. Ces études ont montré que les CMI du métabolite Mb12 sont pratiquement égales à celles du diacétate de midécamycine alors que l'efficacité des métabolites Mb6 et Mb9a ne représente respectivement que 45% et 24% de celle du Mb12.

Après administration par voie orale, le diacétate de midécamycine inchangé n'est pas détectable dans le plasma ou les urines. Seuls sont retrouvés les métabolites qui sont responsables de l'activité antibactérienne du produit ainsi que l'ont prouvé les résultats des dosages pratiqués à la fois par méthode microbiologique et par méthode chromatographique.

Chez l'adulte sain

Absorption

Celle-ci est rapide, le Tmax de l'activité antibactérienne étant d'environ 1 heure (le Tmax des principaux métabolites, compris entre 15 et 45 minutes pour le Mb12 et entre 45 minutes et 1 heure pour les métabolites Mb6 et Mb9a, confirme la rapidité des processus d'absorption et de métabolisation du produit).

Après prise unique de 800 mg de diacétate de midécamycine, la concentration sérique maximale est d'environ 1,3 mcg/ml, que les dosages aient été pratiqués par méthode microbiologique ou par chromatographie.

Après prises répétées toutes les 12 heures pendant 6 à 8 jours, la Cmax s'élève à 1,4 - 1,9 mcg/ml. L'étude des concentrations plasmatiques des métabolites montre, en outre, que:

l'absorption du diacétate de midécamycine administré sous forme de comprimés est significativement diminuée (de moitié environ) lorsque ceux-ci sont absorbés à jeun, en revanche, elle est significativement augmentée lorsque ceux-ci sont absorbés au cours du repas ou dans les trente minutes qui le précèdent;

en revanche, l'absorption du produit administré sous forme de sirop n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

Distribution

Les concentrations tissulaires maximales s'élèvent à:

1,7 à 2,4 mcg/ml dans les sécrétions bronchiques, 2,3 mcg/g dans le tissu pulmonaire, 3,9 mcg/g dans les amygdales, 1,4 mcg/g et 1 mcg/g respectivement dans les muqueuses nasales et laryngées.

La diffusion extravasculaire des 3 principaux métabolites a également été vérifiée par dosage CLHP, notamment dans les sécrétions bronchiques et la salive. Ces études ont montré que les taux de Mb12 et de Mb6 étaient à peu près équivalents aux taux plasmatiques aussi bien après prise unique, qu'après prises répétées.

La liaison aux protéines des différents métabolites du diacétate de midécamycine est faible (inférieure à 30 %). Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intra-phagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de la midécamycine sur les bactéries intra-cellulaires.

Élimination

Le diacétate de midécamycine est très rapidement métabolisé dans l'organisme en de nombreux métabolites, la voie métabolique principale procédant de Mb1 (indosable dans le sang) à Mb9a, via Mb12 puis Mb6. On ne retrouve pas de produit inchangé dans le sang ou dans les urines. L'excrétion rénale des 3 principaux métabolites est très faible. Les valeurs des demi-vies apparentes d'élimination sont d'environ 1 heure pour l'activité antibactérienne totale et, respectivement, 1,3 - 1,7 et 2,2 heures pour chacun des 3 métabolites Mb12, Mb6 et Mb9a. Après prises répétées, les demi-vies apparentes d'élimination, augmentent légèrement pour atteindre 1,5 heure, en particulier celle de Mb6 (2,2 h) dont le facteur d'accumulation est d'environ 2.

Chez l'adulte âgé

Les vitesses d'élimination des 3 principaux métabolites sont diminuées par rapport à celles des adultes jeunes avec augmentation des demi-vies et des aires sous la courbe. Mais ces modifications ne semblent pas suffisantes pour justifier une modification de posologie.

Chez l'insuffisant rénal, les études réalisées suggèrent l'absence de modifications pharmacocinétiques significatives.

Chez l'insuffisant hépatique, l'élimination est retardée (T½ de Mb12 à 2,8 h) et il existe une accumulation (SSC X 2 à 3) en particulier de Mb12. La Midécamycine est contre-indiquée chez ces patients.

Les effets indésirables ont toujours été mineurs et n'ont que rarement exigé l'arrêt du traitement: troubles digestifs: nausées, vomissements, gastralgies; manifestations cutanées allergiques.

De rares cas d'hyperéosinophilie, d'élévation des transaminases SGOT et SGPT et des phosphatases alcalines ont été rapportés.

En raison de la présence de jaune orangé S, risque de réactions allergiques.

En raison de la présence de mannitol, risque de troubles digestifs et de diarrhée.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

Allergie au diacétate de midécamycine.

Insuffisance hépatique.

Association avec les vasoconstricteurs de l'ergot de seigle (cf. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'intérations).

Association avec le cisapride (cf. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'intérations).

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé dans les cas suivants:

Association avec la bromocriptine et la cabergoline (cf. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'intérations).

Grossesse

L'utilisation de la midécamycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin.

En effet, les données animales et les données cliniques bien qu'en nombre limité, sont rassurantes.

Allaitement

La midécamycine devrait pouvoir être utilisée chez la femme allaitante.

A ce jour, aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Aucun antidote spécifique n'est connu.

Associations contre-indiquées

+ Alcaloïdes, vasoconstricteurs de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergotamine)

En raison d'un ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride par le macrolide).

Associations déconseillées

+ Carbamazépine

Du fait de l'augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (diminution de l'élimination hépatique de la carbamazépine). Une surveillance clinique avec contrôle des taux plasmatiques de carbamazépine est souhaitable.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Ciclosporine

Du fait d'une augmentation des taux circulants de ciclosporine et de la créatininémie (mécanisme invoqué: inhibition du catabolisme de la ciclosporine). Diminution des doses de ciclosporine et contrôle strict de la fonction rénale. Dosage des taux circulants de ciclosporine et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Warfarine

Du fait d'un risque hémorragique. Augmentation de l'effet anticoagulant de la warfarine (mécanisme invoqué: diminution du catabolisme hépatique de la warfarine). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la Midécamycine et 8 jours après son arrêt.

Associations à prendre en compte

Avec la bromocriptine, du fait de l'augmentation des taux plasmatiques de bromocriptine avec accroissement possible de l'activité antiparkinsonienne ou apparition de signes de surdosage dopaminergique (dyskinésies...).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Les sachets de diacétate de midécamycine doivent être administrés au cours des repas ou dans les trente minutes qui le précèdent. L'absorption du produit administré sous forme de sirop n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

En cas d'insuffisance hépatique décompensée, l'administration de diacétate de midécamycine n'est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie une surveillance clinique et biologique des tests hépatiques et une éventuelle réduction de la posologie.

L'absence d'élimination rénale du produit permet de ne pas modifier les posologies en cas d'insuffisance rénale. Chez l'insuffisant rénal chronique, l'expérience est très limitée. Si l'administration de diacétate de midécamycine est nécessaire, elle justifie une surveillance clinique et biologique des tests hépatiques.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.