Résumé des caractéristiques du médicament - NAEMIS

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement est limitée chez les femmes âgées de plus de 65 ans.

NAEMIS est une association estroprogestative cyclique non contraceptive associant l'estradiol et l'acétate de nomégestrol.

Estradiol : le principe actif, 17-β estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Acétate de Nomégestrol : l'acétate de nomégestrol est un progestatif de synthèse dérivé de la 19-norprogestérone. Dépourvu d'activité androgénique et estrogénique, l'affinité de l'acétate de nomégestrol pour le récepteur de la progestérone est 2,5 fois supérieure à celle de l'hormone naturelle.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hysterectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

L'adjonction d'acétate de nomégestrol, en seconde partie du traitement permet d'induire des hémorragies de privation.

Le soulagement des symptômes de la ménopause est obtenu dès les premières semaines de traitement.

Des hémorragies de privation surviennent dans 93 % des cycles avec une durée moyenne de 4,7 jours. Elles commencent généralement 4 jours après la prise du dernier comprimé contenant le progestatif.

Des saignements intercurrents et/ou des spottings surviennent chez 12,7 % des patientes au cours des trois premiers mois de traitement, et chez 10,6 % entre le 10^ème et le 12^ème mois de traitement. Une aménorrhée (absence de saignement ou spotting) survient chez 0,6 % des patientes la première année de traitement.

L'association de 17-β estradiol et d'acétate de nomégestrol ne modifie pas de façon cliniquement significative la biodisponibilité de l'un ou de l'autre des principes actifs pris isolément.

L'administration de l'association de 17-β estradiol et d'acétate de nomégestrol entraîne une augmentation de 25 % de la concentration maximale pour l'estradiol et de 36 % pour le nomégestrol par rapport à l'administration séparée de chacun de ces 2 produits. L'absorption est rapide avec un T_max observé d'environ 1 heure pour l'estradiol et de 2 heures pour l'acétate de nomégestrol.

Le profil pharmacocinétique de l'estradiol et de l'acétate de nomégestrol à l'état d'équilibre est le suivant:

Estradiol :

concentration minimale (C_min) 43 ± 4,8 pg/ml;

maximale (C_max) 290 ± 32,7 pg/ml et moyenne (C_moy) 72 ± 5,6 pg/ml;

aire sous courbe 2765 ± 270 pg.h/ml.

Acétate de nomégestrol :

concentration minimale (C_min): 6,5 ± 0,4 ng/ml;

maximale (C_max): 20,4 ± 1,0 ng/ml et moyenne (C_moy): 8,6 ± 0,4 ng/ml;

aire sous courbe: 630,3 ± 41,64 ng.h/ml.

Lors des essais cliniques de phases III et IV, les effets indésirables très fréquemment rencontrés (> 10 %) ont été des mastodynies, des spottings et des saignements intercurrents. Ces effets sont habituellement observés lors des traitements hormonaux de la ménopause.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des études de phase III et IV avec NAEMIS à des fréquences inférieures à 10 %.

Risque de cancer du sein

Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée du traitement .

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique la million women study (MWS) sont présentés ci-après.

Etude Million Women Study (MWS): estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

^# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée d'utilisation.

Note: puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etudes WHI aux Etats-Unis: risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

^‡Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'a pas été observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

^{2 *}Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés.

^{3 *}Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .

Selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques varie entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS estroprogestatif (séquentiel ou combiné continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer de l'ovaire

L'utilisation à long terme d'un THS à base d'estrogènes seuls et d'une association estroprogestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude MWS, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Risque d'accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés:

Etudes WHI: risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .

Etudes WHI combinées: risque additionnel d'AVC*5 sur 5 ans de traitement

^{4 *}Etude chez des femmes hystérectomisées

^5*iI n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Autres effets indésirables rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif:

Maladie de la vésicule biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire.

Probable démence au-delà de 65 ans .

Grossesse

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par NAEMIS impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable de l'acétate de nomégestrol sur les fœtus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Le surdosage peut se manifester par une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une irritabilité, des nausées, des vomissements, et/ou des métrorragies. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique.

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

La prise simultanée de rifampicine diminue de 91 % la biodisponibilité de l'acétate de nomégestrol et augmente de 28 % celle de l'estradiol.

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptés à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés (par exemple, mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaitre ou s'aggraver au cours du traitement par NAEMIS, en particulier:

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

hypertension artérielle;

troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

lithiase biliaire;

migraines ou céphalées sévères;

lupus érythémateux disséminé;

antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

épilepsie;

asthme;

otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement:

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique;

augmentation significative de la pression artérielle;

céphalée de type migraine inhabituelle;

grossesse.

Hyperplasie et cancer de l'endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogène seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes . Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

L'ajout d'un progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement estro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d'estrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3 ans .

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation, mais diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) d'un THS à base d'estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien .

Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation prolongée de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur .

Thrombo-embolie veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS .

Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez ces patientes .

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, une chirurgie lourde, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à des thromboses, chez des membres de la famille, ou si la maladie thrombophilique est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison d'anomalies), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (notamment gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Il n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d'œstrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS estroprogestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation d'un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.

Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique

Le traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'AVC ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées au cours de la prise du THS. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Les estrogènes peuvent induire ou exacerber un angiœdème, en particulier chez les femmes souffrant d'angiœdème héréditaire.

Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E124) et peut provoquer des réactions allergiques.