Résumé des caractéristiques du médicament - NEBIVOLOL

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Insuffisance cardiaque chronique

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère et modérée, en association aux traitements conventionnels chez des patients âgés de 70 ans ou plus.

Nebivolol est un racémique de deux énantiomères, le SRRR-nébivolol (ou d-nébivolol) et le RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol).

Il combine deux activités pharmacologiques:

C'est un antagoniste compétitif et sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques: cet effet est attribué à l'énantiomère SRRR (d-énantiomère).

Il dispose de propriétés vasodilatatrices modérées dues à l'interaction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

L'administration en dose unique ou répétée de nébivolol réduit la fréquence cardiaque et la pression artérielle au repos et à l'effort, tant chez les sujets normotendus que chez les patients hypertendus. L'effet antihypertenseur se maintient au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'effet antagoniste sur les récepteurs alpha-adrénergiques.

Au cours d'un traitement aigu et chronique par le nébivolol chez les patients hypertendus, la résistance vasculaire systémique est diminuée. Malgré la diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque au repos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volume d'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta 1, n'a pas été complètement établie.

Chez les patients hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire à l'acétylcholine (ACh) médiée par l'oxyde nitrique (ON), laquelle est réduite chez les patients atteints de dysfonctionnements endothéliaux.

Le nébivolol est un bêta-bloquant cardiosélectif, lipophile, sans action sympathicomimétique intrinsèque ni propriétés de stabilisation de membrane (énantiomère 1). Il a également un effet vasodilatateur médié par l'oxyde nitrique (énantiomère d).

Absorption

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés après administration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par la nourriture; le nébivolol peut être administré durant ou en dehors des repas.

Métabolisme

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifs hydroxylés. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalhylation et glucuronidation avec, de surcroît, formation de glucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme génétique oxydatif d'expression de l'isoenzyme CYP2D6.

Par voie orale, la biodisponibilité du nébivolol est d'environ 12 % chez les métaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurs lents. A l'état d'équilibre et à dose égale, le pic des concentrations plasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Lorsque l'ensemble, produit inchangé et métabolites actifs, est pris en compte, les niveaux des concentrations au pic plasmatique ne diffèrent que d'un facteur 1,3 à 1,4. Du fait des variations inter-individuelles dans la vitesse de métabolisme, une adaptation posologique doit toujours être réalisée: des doses plus faibles peuvent donc être nécessaires chez les métaboliseurs lents.

De plus, la dose sera ajustée chez les patients de plus de 65 ans, les patients présentant une insuffisance rénale et les patients présentant une insuffisance hépatique .

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des énantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez les métaboliseurs lents, elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez les métaboliseurs rapides, les taux plasmatiques de l'énantiomère RSSS sont légèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR. Chez les métaboliseurs lents, cette différence est plus importante. Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des métabolites hydroxylés sont en moyenne de 24 heures et sont environ deux fois plus longues chez les métaboliseurs lents.

Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et 30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Distribution

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalement liés à l'albumine.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pour le SRRR-nébivolol et 97,9 % pour le RSSS-nébivolol.

Le volume de distribution varie entre 10,1 et 39,4 l/kg

Excrétion

Après une semaine d'administration, 38 % de la dose sont excrétés dans les urines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire du nébivolol inchangé est inférieure à 0,5 % de la dose.

Les définitions suivantes ont été utilisées pour la classification de fréquence des effets indésirables:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (= 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les événements indésirables sont présentés respectivement pour l'hypertension et pour l'insuffisance cardiaque chronique compte-tenu des différences entre les pathologies.

Hypertension

Les réactions indésirables signalées, le plus souvent d'intensité légère à modérée, sont classées dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et par ordre de fréquence:

Les effets indésirables suivants ont été également observés avec certains bêta-bloquants: hallucinations, psychoses, confusion, refroidissement et cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresse oculaire, syndrome oculo-muco-cutané de type practolol.

Les bêtabloquants peuvent engendrer une diminution de la production de larmes.

Insuffisance cardiaque chronique

Les données de tolérance chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sont issues d'une étude clinique, contrôlée versus placebo ayant inclus 1067 patients dans le groupe nébivolol et 1061 patients dans le groupe placebo. Dans cette étude, 449 patients (42,1%) du groupe nébivolol et 334 patients (31,5%) du groupe placebo ont rapporté des effets indésirables dont la relation avec le traitement était au moins possible.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients sous nébivolol étaient la bradycardie et des étourdissements, survenant chacun chez 11% des patients. Chez les patients sous placebo, la fréquence de ces effets était de 2% et 7%, respectivement.

Les évènements indésirables (ayant une relation avec le traitement au moins possible) considérés comme particulièrement pertinents dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique ont été rapportés avec les fréquences suivantes

Une aggravation de l'insuffisance cardiaque est survenue chez 5,8 % des patients sous nébivolol et chez 5,2 % des patients sous placebo.

Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1 % des patients sous nébivolol et chez 1,0 % des patients sous placebo.

Une intolérance au médicament est survenue chez 1,6 % des patients sous nébivolol et chez 0,8 % des patients sous placebo.

Un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré est survenue chez 1,4 % des patients sous nébivolol et chez 0,9 % des patients sous placebo.

Un œdème des membres inférieurs a été rapporté chez 1,0 % des patients sous nébivolol et chez 0,2 % des patients sous placebo.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique

Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes de décompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope intraveineux,

De plus, comme pour d'autres bêta-bloquants, NEBIVOLOL ZYDUS est contre-indiqué dans les cas suivants:

maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire,

blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés (non appareillés),

antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique,

phéochromocytome non traité,

acidose métabolique,

bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant le début du traitement),

hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg),

troubles circulatoires périphériques dans leurs formes sévères.

Grossesse

Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêtabloquants est nécessaire, il faut préférer un bêtabloquant bêta-1 sélectif. Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si un traitement par le nébivolol s'avère nécessaire, le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager de mettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie surviennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.

Allaitement

Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. Toutefois, l'excrétion du nébivolol dans le lait maternel chez la femme n'est pas connue. La plupart des bêtabloquants, en particulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le lait maternel encore que l'importance soit variable. Aussi, l'allaitement n'est pas recommandé en cas de traitement par nébivolol.

Il n'y a pas de données actuellement disponibles sur le surdosage par NEBIVOLOL TEVA.

Symptômes

Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont: bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

Traitement

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit être placé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs.

La glycémie sera mesurée. L'absorption de tout résidu de médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavage gastrique, administration de charbon actif et d'un laxatif.

La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie et les réactions vagales importantes peuvent être traitées par l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités par l'administration de plasma ou de substituts du plasma et si nécessaire par des catécholamines.

L'effet bêta-bloquant peut être neutralisé par des injections intraveineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec une posologie approximative de 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avec une posologie de 2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu.

Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, une administration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50-100 µg/kg.

Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et être suivie - si nécessaire - par une perfusion intraveineuse de glucagon à raison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardie au traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

Interactions pharmacodynamiques

+ Floctafénine (AINS)

Les bêta-bloquants peuvent réduire les réactions cardiovasculaires de compensation associées à l'hypotension ou la floctafénine peut induire un choc.

+ Sultopride (antipsychotique)

Le bisoprolol ne doit pas être administré en même temps que le sultopride en raison d'un risque accru d'arythmie ventriculaire.

+ Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flécaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexiletine, propafénone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire et augmentation de l'effet inotropique négatif .

+ Antagonistes calciques du type vérapamil/diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration de vérapamil par voie intraveineuse chez des patients traités par bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire .

+ Antihypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilménidine)

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs d'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus sympathique central (baisse de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque, vasodilatation) . L'arrêt brutal de l'antihypertenseur, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant, peut augmenter le risque d' "hypertension de rebond".

+ Anti-arythmiques de classe III (Amiodarone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire.

+ Anesthésiques - volatiles halogénés

L'utilisation concomitante d'antagonistes bêta-adrénergiques et d'anesthésiques peut atténuer la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension . En règle générale, il convient d'éviter l'arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants. Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité par nébivolol.

+ Insuline et antidiabétiques oraux

Bien que le nébivolol n'affecte pas la glycémie, certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie) peuvent être masqués.

+ Baclofène (antispastique), amifostine (antinéoplasique en adjuvant)

L'administration concomitante avec des antihypertenseurs étant susceptible d'accroître la chute de la pression artérielle, la posologie du traitement antihypertenseur sera donc ajustée en conséquence.

+ Méfloquine (antipaludique)

En théorie, la co-administration avec des bêta-bloquants peut contribuer à l'allongement de l'intervalle QTc.

+ Glycosides digitaliques

L'utilisation concomitante peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avec le nébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'une interaction. Le nébivolol ne modifie pas la cinétique de la digoxine.

+ Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine

L'utilisation concomitante peut augmenter le risque d'hypotension et l'augmentation du risque de détérioration de la fonction de la pompe ventriculaire chez les patients insuffisants cardiaques ne peut être exclue.

+ Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques et phénothiazines), nitrates organiques ainsi que d'autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante peut augmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Il n'y a pas d'interaction avec l'effet hypotenseur du nébivolol. A noter que de faibles doses antithrombotiques journalières d'acide acétylsalicylique (ex. 50 ou 100 mg) peuvent être administrées sans risque avec nébivolol.

+ Sympathicomimétiques

L'utilisation concomitante peut neutraliser les effets des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique des agents sympathicomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risque d'hypertension, bradycardie sévère et bloc cardiaque).

Interactions pharmacocinétiques

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, la co-administration d'inhibiteurs de cette isoenzyme, telles la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine, la quinidine, la terbinafine, le bupropion, la chloroquine et la lévomépromazine peut augmenter les niveaux plasmatiques de nébivolol associés à un risque accru de bradycardie excessive et d'événements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les niveaux plasmatiques de nébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidine n'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. Sous réserve que NEBIVOLOL APOTEX soit administré pendant le repas et l'anti-acide entre les repas, les deux traitements peuvent être co-prescrits.

L'association de nébivolol à la nicarpidine a augmenté légèrement les niveaux plasmatiques des deux médicaments mais sans modifier les effets cliniques. La co-administration d'alcool, de furosémide ou d'hydrochlorothiazide n'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol.

NEBIVOLOL APOTEX n'affecte pas la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la warfarine.

Les mises en garde et précautions ci-dessous s'appliquent à tous les antagonistes bêta-adrénergiques en général:

Anesthésie:

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant est arrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins 24 heures avant. Il convient d'observer une prudence particulière avec certains anesthésiques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'une prédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Appareil cardio-vasculaire:

Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, à moins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par bêta-bloquant devra être diminué progressivement c'est-à-dire sur 1 à 2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé en même temps pour éviter une aggravation de l'angor.

Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie; si la fréquence s'abaisse au dessous de 50-55 battements par minute au repos et/ou que les patients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologie devra être diminuée.

Les bêta-bloquants doivent être utilisés avec prudence:

chez les patients présentant des troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente) car une aggravation de ces troubles peut se produire;

chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré en raison de l'effet négatif des bêta-bloquants sur la conduction;

chez les patients souffrant d'angor de Prinzmetal en raison de la vasoconstriction coronarienne non contrée à médiation alpha-adrénergique: les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent augmenter le nombre et la durée des crises angineuses.

Métabolisme/endocrinologie:

NEBIVOLOL MYLAN n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques. Cependant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certains symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie, palpitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent masquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peut intensifier les symptômes.

Appareil respiratoire:

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive, car ils peuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autre:

Les patients ayant des antécédents de psoriasis ne doivent prendre des bêta-bloquants qu'après un examen soigneux.

Les bêta-bloquants peuvent accentuer la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques.

Les bêta-bloquants peuvent induire une diminution de la sécrétion de larmes.

Ce médicament contient du lactose. Il est contre-indiqué chez les patients souffrant de certains troubles héréditaires rares à type d'intolérance au galactose, de déficience en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.