Résumé des caractéristiques du médicament - NEUPOGEN

NEUPOGEN est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

NEUPOGEN est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

L'administration à long terme de NEUPOGEN est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitales, cycliques ou idiopathiques avec un taux de polynucléaires neutrophiles ≤ 0,5 x 10⁹/L et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.

NEUPOGEN est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1,0 x 10⁹/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infections bactériennes quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

Le Granulocyte-Colony Stimulating Factor humain (facteur de croissance de la lignée granulocytaire) est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. NEUPOGEN, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures suivant son administration parentérale. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50% en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.

L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation, après chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle. L'incidence des fièvres et infections documentées n'a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle.

L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices (CSP) de la moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Les receveurs de cellules souches allogéniques, obtenues après mobilisation par NEUPOGEN, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, en particulier, un délai plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.

Une étude rétrospective européenne évaluant l'utilisation de G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémie aigüe a suggéré une augmentation du risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité lorsque le G-CSF était administré. Dans une autre étude rétrospective internationale conduite chez des patients atteints de leucémies myeloïdes aigüe et chronique, aucun effet sur le risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité n'a été observé. Une méta-analyse d'études portant sur des greffes allogéniques, incluant les résultats de neuf essais prospectifs randomisés, de 8 études rétrospectives et d'une étude cas-contrôle, n'a pas démontré d'effet sur le risque de GvHD aigüe, de GvHD chronique ou de mortalité prématurée liée au traitement.

Risque relatif (IC 95%) de GvHD et de décès liés au traitement suivant administration de G-CSF après greffe de moelle osseuse

^aL'analyse inclut les études impliquant des greffes de moelle durant cette période; certaines études utilisaient du GM-CSF

^bL'analyse inclut les patients recevant une greffe de moelle durant cette période

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de cellules souches progénitrices.

Chez les donneurs sains, la dose de 10 µg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 x 10⁶ cellules CD34⁺ / kg de poids corporel du receveur après deux cytaphérèses.

L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le virus VIH permet de restaurer et de maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le virus VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale VIH n'a été mise en évidence.

Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

Il a été démontré que l'élimination du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous‑cutanée et intraveineuse. La demi‑vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 mL/min/kg. La perfusion continue de NEUPOGEN sur une durée allant jusqu'à 28 jours chez des malades traités par autogreffe de moelle n'entraîne pas d'accumulation de filgrastim, et ne modifie pas la demi‑vie d'élimination. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose de filgrastim, administrée par voie sous‑cutanée ou par voie intraveineuse, et la concentration sérique. Après administration sous‑cutanée aux doses recommandées, les concentrations sériques de filgrastim sont maintenues au‑dessus de 10 ng/mL pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution est d'environ 150 mL/kg.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Chez les patients atteints de cancer

Dans les études cliniques, les effets indésirables attribuables à NEUPOGEN et rencontrés le plus fréquemment lors des traitements aux doses recommandées sont: douleurs osseuses, légères à modérées (10% des patients), sévères (3%). Elles sont habituellement contrôlées par l'administration d'antalgiques. Des troubles urinaires à type de dysurie légère à modérée ont également été rapportés moins fréquemment.

Dans les essais cliniques randomisés contre placebo, NEUPOGEN n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie, rapportés à la même fréquence chez les patients traités par NEUPOGEN-chimiothérapie et chez ceux traités par placebo-chimiothérapie: nausées, vomissements, alopécie, diarrhée, asthénie, anorexie, mucite, céphalées, toux, rash cutané, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs non spécifiées.

Des modifications biologiques légères ou modérées, dose-dépendantes et réversibles à l'arrêt du traitement incluant une élévation des taux de LDH (chez environ 50% des patients), des phosphatases alcalines (35%), de l'uricémie (25%) et des gamma-GT (10%) ont été observées lors d'un traitement par NEUPOGEN aux doses recommandées.

Une baisse transitoire de la pression artérielle, ne nécessitant aucun traitement spécifique, a été rapportée dans de rares cas.

Des cas de GvHD et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés .

Occasionnellement, des perturbations vasculaires ont été rapportées, incluant des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'autogreffe de moelle. La relation de causalité avec NEUPOGEN dans la survenue de ces troubles n'a pas été établie.

De très rares cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités avec NEUPOGEN. Le mécanisme des vascularites chez les malades traités par NEUPOGEN n'est pas connu.

De rares cas de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) ont été rapportés.

Quelques cas de poussées de polyarthrite rhumatoïde ont été observés.

De rares cas d'effets indésirables pulmonaires incluant pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire et infiltration pulmonaire ont été rapportés. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) pouvant entraîner une issue fatale .

Des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, rash cutané, urticaire, angio-œdème, dyspnée et hypotension, survenant lors de l'administration initiale ou de la poursuite du traitement ont été rapportées chez les patients traités par le filgrastim. Dans l'ensemble, les cas rapportés ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. En général, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par NEUPOGEN doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients atteints d'anémie falciforme .

De très rares cas de pseudogoutte ont été rapportés chez des patients atteints de cancer traités par filgrastim.

Mobilisation de cellules souches progénitrices chez les donneurs sains

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été des douleurs osseuses transitoires légères à modérées. Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 x 10⁹/l) a été observée chez 41% des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/l) a été observée chez 35% des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses.

Une élévation transitoire mineure des phosphatases alcalines, LDH, SGOT et de l'acide urique a été rapportée chez les donneurs sains recevant du filgrastim, ceci sans conséquence clinique.

Une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde a été très rarement observée.

Des symptômes à type de réaction allergique ont été très rarement rapportés.

Des maux de tête, ayant pu être attribués au filgrastim, ont été rapportés lors d'études chez les donneurs de CSP.

Après l'administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs) chez les donneurs sains et chez les patients, des cas fréquents et généralement asymptomatiques d'une augmentation du volume de la rate ainsi que de très rares cas de rupture splénique ont été observés. .

De très rares cas d'effets indésirables pulmonaires (hémoptysies, hémorragies pulmonaires, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés chez les donneurs sains après commercialisation .

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

Des effets indésirables liés au traitement par NEUPOGEN chez les patients atteints de NCS ont été rapportés, leur fréquence tend à diminuer avec le temps pour certains.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des douleurs osseuses et ostéo-articulaires.

Les autres effets indésirables observés comprennent notamment la splénomégalie qui peut être évolutive dans une minorité de cas et une thrombocytopénie. Céphalées et diarrhées sont des effets apparaissant rapidement après le début du traitement par NEUPOGEN et ont été rapportées chez moins de 10% des patients. Anémie et epistaxis ont aussi été rapportées.

Des augmentations transitoires de l'uricémie, de la LDH et des phosphatases alcalines ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques ont été observées. Une diminution modérée et transitoire de la glycémie a été aussi observée.

Parmi les effets indésirables qui pourraient être liés au traitement par NEUPOGEN et observés chez moins de 2% des patients atteints de NCS, on note: réaction au point d'injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et rash cutané.

Lors de traitements au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2% des patients, ainsi que quelques cas de protéinurie et hématurie.

Chez les patients infectés par le virus VIH

Au cours des essais cliniques, les seuls effets indésirables potentiellement imputables à l'administration de NEUPOGEN ont été des douleurs ostéoarticulaires, avec de façon prédominante des douleurs osseuses légères à modérées et des myalgies. L'incidence de ces effets a été similaire à celle rapportée pour les patients atteints de cancer.

Chez moins de 3% des patients, une splénomégalie a été attribuée au NEUPOGEN. Dans tous les cas rapportés, la splénomégalie était légère ou modérée à l'examen clinique et d'évolution favorable; aucun patient n'a présenté d'hypersplénomégalie ou n'a subi une splénectomie. On observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le virus VIH, et à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA, la relation avec le traitement par NEUPOGEN n'est par conséquent pas clairement établie.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

NEUPOGEN ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

NEUPOGEN ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann) avec anomalies cytogénétiques .

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données portant sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Chez les lapins soumis à une exposition correspondant à plusieurs multiples de l'exposition clinique, une augmentation de l'incidence des pertes embryonnaires a été observée en présence de toxicité maternelle . Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmes enceintes.

NEUPOGEN n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Les femmes débutant une grossesse au cours du traitement par NEUPOGEN doivent être encouragées à s'inscrire dans le Programme de Surveillance des Grossesses d'Amgen. Les coordonnées figurent à la fin de la notice.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage du filgrastim / des métabolites dans le lait maternel. Le risque pour les nouveaux-nés / nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par NEUPOGEN doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Les femmes qui allaitent au cours du traitement doivent être encouragées à s'inscrire dans le Programme de Surveillance de l'Allaitement d'Amgen. Les coordonnées figurent à la fin de la notice.

Fertilité

Le filgrastim n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles .

Les effets d'un surdosage de NEUPOGEN n'ont pas été établis. L'arrêt du traitement par NEUPOGEN est suivi habituellement d'une chute de 50 % des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

L'innocuité et l'efficacité de l'administration concomitante de NEUPOGEN et d'une chimiothérapie myélosuppressive n'ont pas été formellement établies. L'utilisation de NEUPOGEN n'est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. En cas de traitement concomitant par NEUPOGEN et le 5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie.

Les possibles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été étudiées au cours des essais cliniques.

Sachant que le lithium favorise le relargage des neutrophiles, il est possible qu'il potentialise l'effet de NEUPOGEN. Bien que cette association n'ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû à cette interaction n'a été mis en évidence.

Mises en garde spéciales et précautions concernant toutes les indications

Hypersensibilité

Des cas d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, ont été observés chez des patients traités par NEUPOGEN, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par NEUPOGEN doit être interrompu de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer NEUPOGEN chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au filgrastim et pegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires

Après administration de G-CSF, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier, des maladies pulmonaires interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L'apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). NEUPOGEN doit être arrêté et un traitement approprié doit être initié.

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée chez les patients traités par filgrastim et pegfilgrastim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou l'arrêt du traitement par filgrastim et pegfilgrastim. Une surveillance des analyses d'urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant menacer le pronostic vital si le traitement est retardé, a été observé après l'administration de facteur de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs .

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de splénomégalie généralement asymptomatiques et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez les patients et les donneurs sains après une administration de NEUPOGEN. Certains cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. Par conséquent, une surveillance du volume de la rate doit être instaurée (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule. Il a été noté qu'une réduction de dose de NEUPOGEN ralentissait ou stoppait la progression de l'hypertrophie splénique chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère et qu'une splénectomie a été nécessaire chez 3 % des patients.

Croissance de cellules malignes

Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

Syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. NEUPOGEN n'est pas indiqué dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Leucémie aiguë myéloïde

En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées chez les patients atteints de LAM secondaire, NEUPOGEN doit être administré avec précaution chez ces patients. L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t(8;21) ; t(15;17) ; et inv(16)).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez les patients traités par NEUPOGEN. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par NEUPOGEN. Il faut envisager d'interrompre le traitement de façon temporaire ou de diminuer la dose de NEUPOGEN chez les patients présentant une neutropénie sévère chronique qui développent une thrombocytopénie (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/L).

Hyperleucocytose

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 x 10⁹/L a été observée chez moins de 5 % des patients atteints de cancer recevant des posologies de NEUPOGEN supérieures à 0,3 MU (3 µg)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau d'hyperleucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose sévère, il est recommandé de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par NEUPOGEN. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 10⁹/L après la date attendue du nadir, NEUPOGEN doit être interrompu immédiatement. Lorsqu'administré en vue d'une mobilisation de cellules souches, le traitement par NEUPOGEN doit être interrompu ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 x 10⁹/L.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Les taux de production d'anticorps anti-filgrastim sont généralement bas. Des anticorps liants peuvent être présents comme avec tous médicaments biologiques ; cependant, jusqu'à présent, ils n'ont pas été associés à une activité neutralisante.

Aortite

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi associées aux comorbidités

Précautions particulières chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'une anémie falciforme

Des crises drépanocytaires, dans certains cas d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'utilisation de NEUPOGEN chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme. Le médecin doit faire preuve de prudence lors de la prescription de NEUPOGEN chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.

Ostéoporose

Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les malades ayant un terrain ostéoporotique et dont le traitement par NEUPOGEN est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

NEUPOGEN ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

Risques associés à la chimiothérapie intensive

Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients avec des doses de chimiothérapie supérieures aux doses recommandées car l'effet bénéfique sur l'évolution tumorale n'a pas été démontré et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (prière de se référer à l'information concernant les produits de chimiothérapie utilisés).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes

Le traitement avec NEUPOGEN n'agit pas en soi sur la thrombopénie ni sur l'anémie due à la chimiothérapie cytotoxique. Du fait de l'administration de doses plus élevées de chimiothérapie (par exemple ; pleines doses du programme prescrit), les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'un ou plusieurs produits de chimiothérapie connus pour provoquer une thrombopénie sévère.

Il a été montré que l'utilisation de cellules souches mobilisées par NEUPOGEN a réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Autres précautions particulières

Les effets de NEUPOGEN chez les patients ayant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. NEUPOGEN agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée, ainsi que chez ceux présentant une infiltration tumorale de la moelle osseuse).

Des troubles vasculaires tels qu'une maladie veino-occlusive et des perturbations du volume liquidien ont été occasionnellement rapportés, chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'une transplantation.

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés .

L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.

Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'une mobilisation de cellules souches progénitrices

Mobilisation

Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de mobilisation recommandées (NEUPOGEN seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34⁺ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander une méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques

Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive, peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des cellules souches pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34⁺ ≥ 2,0 x 10⁶/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux de plaquettes.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de ces produits associée à celle de NEUPOGEN, s'est montrée efficace pour la mobilisation de cellules souches. Si une greffe de cellules souches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

Estimation des rendements en cellules souches

Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par NEUPOGEN. Les résultats de la quantification des cellules CD34⁺ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.

L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34⁺ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34⁺ ≥ 2,0 x 10⁶/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34⁺ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP)

La mobilisation des CSP est sans bénéfice clinique direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.

La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses.

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/L), consécutive à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 x 10⁹/L ont été attribués à la procédure de leucaphérèse.

Si plus d'une leucaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 x 10⁹/L avant la leucaphérèse ; en général celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 x 10⁹/L.

La leucaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l'hémostase.

Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.

Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains après administration de G-CSF. La signification de ces modifications est inconnue. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque don fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de leucaphérèses pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.

Précautions particulières chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par NEUPOGEN

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru de GvHD, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

NEUPOGEN ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d'une évolution vers une leucémie.

Numération sanguine

D'autres modifications peuvent apparaître, comme l'anémie et les augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes, nécessitant une surveillance étroite de la numération sanguine.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres désordres hématologiques comme l'anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.

Il a été observé de rares cas (environ 3 %) de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie chez des patients atteints de neutropénie congénitale sévère traités avec NEUPOGEN. Ces observations n'ont été faites que dans des cas de neutropénie congénitale. SMD ou leucémie sont des complications naturelles de la maladie et la responsabilité du traitement par NEUPOGEN n'a pas été démontrée dans leur survenue. Un sous-ensemble d'environ 12 % des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale, ont développé des anomalies (dont la monosomie 7) au cours des évaluations de routine. On ignore encore si le traitement à long terme par NEUPOGEN des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l'apparition d'anomalie cytogénétique, de SMD ou de transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois par an).

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales doivent être écartées.

Une hématurie a été fréquemment observée et une protéinurie est survenue chez un faible nombre de patients. Des analyses d'urines régulières doivent être réalisées pour surveiller ces effets.

L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Numération sanguine

La numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par NEUPOGEN. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès la dose initiale de NEUPOGEN, une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller de façon quotidienne le taux de PNN au cours des 2 ou 3 premiers jours du traitement par NEUPOGEN. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de l'administration intermittente des doses de 30 MU (300 µg)/jour de NEUPOGEN, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration par NEUPOGEN.

Risques liés à l'administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

NEUPOGEN ne prévient pas la thrombopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d'administrer des doses plus importantes ou des associations de ces médicaments avec un traitement par NEUPOGEN, les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes

Des infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou des affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d'une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l'administration de NEUPOGEN pour le traitement de la neutropénie. Les effets de NEUPOGEN sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n'ont pas été déterminés avec précision.

Chez tous les patients

NEUPOGEN contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

NEUPOGEN contient moins d'1 mmol (23 mg) de sodium par 0,3 mg/mL, c'est-à-dire qu'il peut être considéré comme essentiellement sans sodium.

Afin d'améliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs), le nom de marque du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient.