Résumé des caractéristiques du médicament - NIMESULIDE

Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du nimésulide, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 30 - 80 ml/min).

Traitement de la douleur aiguë .

Dysménorrhées primaires.

Le nimésulide ne doit être prescrit qu'en traitement de deuxième intention. La décision de prescrire le nimésulide doit reposer sur une évaluation des risques globaux individuels du patient .

Le nimésulide est un anti-inflammatoire non stéroïdien doté de propriétés analgésiques et antipyrétiques qui agit par inhibition de la cyclo-oxygénase, enzyme intervenant dans la synthèse des prostaglandines.

Le nimésulide est bien absorbé après une administration orale. Chez l'adulte, la concentration plasmatique atteint une valeur maximale de 3 - 4 mg/L deux à trois heures après une dose unique de 100 mg de nimésulide. Surface sous la courbe, AUC = 20 - 35 mg h/L. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre ces valeurs et celle déterminées après l'administration de 100 mg deux fois par jour pendant 7 jours.

Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques peut s'élever à 97,5 %.

Le nimésulide subit un métabolisme hépatique intensif par de nombreuses voies, dont celle des isoenzymes 2C9 du système du cytochrome P450 (CYP). De ce fait, des interactions potentielles avec des médicaments également métabolisés par les CYP2C9 ne peuvent être exclues . Le métabolite principal est le dérivé para-hydroxy, qui est également pharmacologiquement actif. Le délai d'apparition de ce métabolite dans la circulation est court (environ 0,8 heure), mais sa constante de formation n'est pas élevée et est considérablement plus basse que la constante d'absorption du nimésulide. L'hydroxynimésulide est le seul métabolite détecté dans le plasma, et est presque totalement conjugué. La demi-vie est de 3,2 à 6 heures.

Le nimésulide est principalement excrété par voie urinaire (environ 50 % de la dose administrée).

L'excrétion du composé inchangé n'est que de 1-3 %. L'hydroxynimésulide, le principal métabolite, est uniquement détecté sous forme de glucuronate. Environ 29 % de la dose métabolisée sont excrétés par voie fécale.

Le profil pharmacocinétique du nimésulide n'a pas varié chez des sujets âgés après administrations uniques et réitérées.

Lors d'une étude d'administration aiguë ayant comparé des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30 - 80 ml/min) à des sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales du nimésulide et de son métabolite n'ont pas différé entre les deux groupes. La surface sous la courbe (AUC) et la demi-vie ont été plus élevées de 50 % chez les insuffisants rénaux, mais sont demeurées dans les limites des valeurs cinétiques observées chez les volontaires sains. Des administrations réitérées n'ont pas induit d'accumulation.

Le nimésulide est contre-indiqué chez l'insuffisant hépatique .

a) Description générale

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événement thrombotique artériel (par exemple : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

Œdèmes, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell), ont été observées.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatals peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, douleur abdominale, méléna, hématémèse, stomatite ulcérative, et exacerbation d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn ont été rapportées à la suite de l'administration de nimésulide. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

b) Tableau des réactions indésirables

La liste des effets indésirables ci-dessous a été établie sur la base des rapports des études cliniques contrôlées* (environ 7 800 patients) et des études de pharmacovigilance post-commercialisation. Les effets sont classés comme suit : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (entre 1/100 et 1/10) ; peu fréquent (entre 1/1 000 et 1/100) ; rare (entre 1/10 000 et 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés.

Troubles sanguins	Rares :	Anémie*. Eosinophilie*.
	Très rares :	Thrombocytopénie. Pancytopénie. Purpura.
Troubles du système immunitaire	Rares :	Hypersensibilité*.
	Très rares :	Anaphylaxie.
Troubles métaboliques et nutritifs	Rares :	Hyperkaliémie*.
Troubles psychologiques	Rares :	Anxiété*. Nervosité*. Cauchemars*.
Troubles du système nerveux	Peu fréquents :	Vertiges*.
	Très rares :	Céphalées. Somnolence. Encéphalopathie (syndrome de Reye).
Troubles oculaires	Rares :	Trouble de la vision*.
	Très rares :	Troubles visuels.
Troubles du conduit auditif	Très rares :	Vertiges.
Troubles cardiaques	Rares :	Tachycardie*.
Troubles vasculaires	Peu fréquents :	Hypertension*.
	Rares :	Hémorragies*. Labilité tensionnelle*. Bouffées de chaleur*.
Troubles respiratoires	Peu fréquents :	Dyspnée*.
	Très rares :	Asthme. Bronchospasmes.
Troubles gastro-intestinaux	Fréquents :	Diarrhée*. Nausée*. Vomissements*.
	Peu fréquents :	constipation*. Flatulences*. Hémorragie gastro-intestinale. Ulcère et perforation duodénaux. Ulcère et perforation gastriques.
	Très rares :	Gastrite*. Douleurs abdominales. Dyspepsie. Stomatite. Méléna.
Troubles hépatobiliaires	Très rares :	Hépatite. Hépatite fulminante (y compris cas à issue fatale). Ictère. Cholestase.
Troubles cutanés et sous-cutanés	Peu fréquents :	Prurit*. Eruptions*. Hypersudation*.
	Rares :	Érythèmes*. Dermatite*.
	Très rares :	Urticaire. Œdèmes angioneurotiques. Œdèmes du visage. Érythèmes polymorphes. Syndrome de Stevens-Johnson. Syndrome de Lyell (nécrose épidermique toxique).
Troubles rénaux et urinaires	Rares :	Dysurie*. Hématurie*.
	Très rares :	Rétention urinaire*. Insuffisance rénale. Oligurie. Néphrite interstitielle.
Troubles généraux	Peu fréquents :	Œdèmes*.
	Rares :	Malaises*. Asthénie*.
	Très rares :	Hypothermie.
Investigations	Fréquents :	Elévation des enzymes hépatiques*.

* fréquence basée sur les études cliniques.

Hypersensibilité connue au nimésulide ou à l'un des excipients du produit.

Antécédents de réactions d'hypersensibilité (bronchospasme, rhinite, urticaire, par exemple) à l'acide acétylsalicylique ou à un autre anti-inflammatoire non stéroïdien.

Antécédents de réactions hépatotoxiques au nimésulide.

Ulcère gastro-duodénal évolutif, antécédents d'ulcère récurrent ou d'hémorragies gastro-intestinales, de saignements vasculaires cérébraux ou d'autres saignements en cours ou de troubles hémorragiques.

Troubles sévères de la coagulation.

Insuffisance cardiaque sévère.

Insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique.

Enfants de moins de 12 ans.

3ème trimestre de la grossesse et allaitement .

Grossesse

L'utilisation de comprimés de NIMESULIDE CEHEL PHARMA est contre-indiquée au cours du troisième trimestre de la grossesse .

Comme tout AINS, l'administration de comprimés de NIMESULIDE CEHEL PHARMA n'est pas recommandée chez la femme souhaitant concevoir .

Comme tout AINS connu pour inhiber la synthèse des prostaglandines, le nimésulide peut entraîner les phénomènes suivants: fermeture prématurée du canal artériel, hypertension pulmonaire, oligurie, oligoamnios, majoration du risque hémorragique, atonie utérine et œdème périphérique. Des rapports isolés ont fait état d'insuffisance rénale chez des nouveau-nés dont les mères avaient pris du nimésulide lors des dernières étapes de leur grossesse.

De plus, des études menées chez le lapin ont montré une toxicité atypique sur la reproduction et aucune donnée appropriée n'est disponible sur l'utilisation de comprimés de NIMESULIDE CEHEL PHARMA chez la femme enceinte. Le risque potentiel chez le sujet humain est donc inconnu et la prescription de ce médicament au cours des deux premiers trimestres de la grossesse n'est pas recommandée.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée sur le passage du nimésulide dans le lait maternel. Les comprimés de NIMESULIDE CEHEL PHARMA sont contre-indiqués en cas d'allaitement .

A la suite d'un surdosage aigu en AINS, les symptômes se limitent généralement aux phénomènes suivants: léthargie, somnolence, nausées, vomissements et douleur épigastrique, qui disparaissent usuellement avec un traitement symptomatique. Une hémorragie digestive peut survenir. De rares cas d'hypertension, d'insuffisance rénale aiguë, de dépression respiratoire et de coma ont été signalés. Des réactions anaphylactiques ont été décrites après la prise de doses thérapeutiques d'AINS, et peuvent également survenir à la suite d'un surdosage.

A la suite d'un surdosage aigu en AINS, les patients doivent recevoir un traitement symptomatique adapté. Il n'existe aucun antidote spécifique. Aucune information n'est disponible quant à l'élimination du nimésulide par hémodialyse, mais il est peu probable que cette méthode soit utile en cas de surdosage en raison d'une forte fixation du nimésulide aux protéines plasmatiques (97,5 %). Des vomissements provoqués et/ou du charbon actif (60 à 100 g chez l'adulte) et/ou un laxatif osmotique peuvent être indiqués si le patient présentant des symptômes est vu dans les quatre heures suivant l'ingestion, ou en cas de surdosage massif. La diurèse forcée, l'alcalinisation des urines, l'hémodialyse et l'hémoperfusion peuvent ne pas être utiles en raison de la forte fixation aux protéines plasmatiques. Les fonctions rénales et hépatiques doivent être surveillées.

Interactions pharmacodynamiques

Chez les patients sous warfarine, ou tout autre anticoagulant de même type ou par l'acide acétylsalicylique, le traitement par des comprimés de NIMESULIDE TEVA peut majorer le risque de complications hémorragiques. Si cette association ne peut être évitée, l'activité anticoagulante devra être étroitement surveillée.

Interactions pharmacodynamiques/pharmacocinétiques avec les diurétiques

Chez les sujets sains, le nimésulide diminue transitoirement les effets du furosémide sur l'excrétion sodique et, dans une moindre mesure, l'excrétion potassique. Le nimésulide diminue la réponse diurétique.

L'administration concomitante de nimésulide et de furosémide entraîne une diminution (d'environ 20%) de la surface sous la courbe et de l'excrétion cumulée du furosémide, sans toutefois affecter sa clairance rénale.

Interactions pharmacocinétiques avec d'autres médicaments

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens réduisent la clairance du lithium, entraînant une élévation de la lithémie et une majoration des effets toxiques du lithium. Chez un patient traité par le lithium, l'administration de comprimés de NIMESULIDE TEVA impose une surveillance étroite de la lithémie.

Des interactions pharmacocinétiques potentielles avec le glibenclamide, la théophylline, la warfarine, la digoxine, la cimétidine et une spécialité à visée anti-acide (association d'hydroxydes d'aluminium et de magnésium) ont également fait l'objet d'études in vivo. Aucune interaction cliniquement significative n'a été enregistrée.

Le nimésulide inhibe l'isoenzyme CYP2C9. L'administration concomitante de comprimés de NIMESULIDE TEVA et de substrats de cette enzyme peut majorer les concentrations plasmatiques de ces derniers.

Une attention particulière est requise en cas d'administration de nimésulide 24 heures avant ou après un traitement par le méthotrexate, la concentration plasmatique de ce dernier pouvant en effet augmenter, avec pour conséquence une majoration de la toxicité de ce médicament.

En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les inhibiteurs de la cyclooxygénase, tels que le nimésulide, peuvent augmenter la néphrotoxicité des ciclosporines.

Effets d'autres médicaments sur le nimésulide

Des études in vitro ont révélé un déplacement du nimésulide de ses sites de liaison sous l'action du tolbutamide, de l'acide salicylique et de l'acide valproïque. Néanmoins, en dépit d'un éventuel effet sur les concentrations plasmatiques, ces interactions ne sont pas cliniquement significatives.

Le risque d'effets indésirables peut être réduit en utilisant les comprimés de NIMESULIDE TEVA pendant la durée la plus courte possible.

En l'absence de bénéfice apparent, le traitement doit être interrompu.

Chez les patients recevant les comprimés de NIMESULIDE TEVA et présentant des symptômes compatibles avec une atteinte hépatique (anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, coloration foncée des urines) ou des anomalies du bilan biologique hépatique, le traitement doit être interrompu.

Pour ces patients, l'administration de nimésulide sera à proscrire. Des lésions hépatiques, réversibles dans la plupart des cas, ont été rapportées à la suite d'une courte exposition au produit.

L'administration concomitante de produits hépatotoxiques et un abus d'alcool doivent être évités lors d'un traitement par les comprimés de NIMESULIDE TEVA, car ils sont susceptibles de majorer le risque de réactions hépatiques.

Lors d'un traitement par les comprimés de NIMESULIDE TEVA, il doit être conseillé aux patients d'éviter la prise d'autres analgésiques. L'utilisation concomitante d'autres AINS est déconseillée.

Des hémorragies gastro-intestinales ou des ulcérations/perforations sont susceptibles de survenir à n'importe quel moment au cours du traitement, avec ou sans signes d'alerte, que les patients aient eu, ou non, des antécédents de troubles gastro-intestinaux. En cas de survenue d'hémorragies gastro-intestinales ou d'ulcère, il faut interrompre immédiatement l'administration de nimésulide. Le nimésulide devra être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles digestifs, notamment des antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'hémorragie gastro-intestinale, de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn.

En cas d'insuffisance rénale ou cardiaque, la prudence est de rigueur car l'utilisation de comprimés de NIMESULIDE TEVA peut entraîner une détérioration de la fonction rénale.

Les sujets âgés sont particulièrement sensibles aux effets indésirables des AINS, en particulier hémorragies et perforations gastro-intestinales, insuffisance rénale, cardiaque et hépatique. Une surveillance clinique appropriée s'impose donc chez ce type de patients.

Néanmoins, les comprimés de NIMESULIDE TEVA ne sont pas un substitut de l'acide acétylsalicylique dans le traitement préventif des accidents cardiovasculaires.

Les AINS peuvent masquer la fièvre, symptôme d'une infection bactérienne sous-jacente.

L'utilisation de comprimés de NIMESULIDE TEVA peut altérer la fertilité féminine et n'est donc pas recommandée chez la femme souhaitant concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt du traitement par les comprimés de NIMESULIDE TEVA doit être envisagé .

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient de l'Huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).