Résumé des caractéristiques du médicament - NITISINONE

Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu'une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale. Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines un mois après l'instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu'à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu'une dose de 2 mg/kg de poids corporel/jour soit nécessaire, en fonction de l'évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.

Traitement de patients adultes et pédiatriques (quel que soit l'âge) avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.

Le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d'acides phénoliques accrue. Les données disponibles lors d'une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone n'est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.

Des études formelles portant sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination n'ont pas été réalisées avec la nitisinone. Après administration d'une dose unique de gélules de nitisinone (1 mg/kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi-vie terminale (médiane) de la nitisinone dans le plasma était de 54 heures (allant de 39 à 86 heures). Une analyse pharmacocinétique sur la population a été effectuée une population regroupant 207 patients avec HT-1. Il a été montré que la clairance était de 0,0956 L/kg de poids corporel /jour et que la demi-vie était de 52,1 heures.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc-exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l'enzyme CYP 3A4 était limité.

Résumé du profil de sécurité

Par son mode d'action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par nitisinone. Les effets indésirables oculaires, tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie et douleur oculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquent fréquents. Les autres effets indésirables fréquents comprennent : thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie. Peu fréquemment, une dermatite exfoliative peut survenir.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d'organes selon MedDRA et en fréquence absolue, sont basés sur les données issues d'un essai clinique et de l'utilisation après la commercialisation. La fréquence se définit comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Classes de systèmes d'organes selon MedDRA	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie
Peu fréquent		Leucocytose
Affections oculaires	Fréquent	Conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie, douleur oculaire
Peu fréquent		Blépharite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Dermatite exfoliatrice, rash érythémateux, prurit
Investigations	Très fréquent	Taux de tyrosine élevés

Description de certains effets indésirables

Le traitement par nitisinone conduit à une augmentation des taux de tyrosine. Des taux élevés de tyrosine ont été associés à des effets indésirables oculaires tels qu'une opacité cornéenne et des lésions hyperkératosiques. Un régime alimentaire restreint en tyrosine et en phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie en diminuant les taux de tyrosine .

Dans les études cliniques, les granulocytopénies n'étaient que peu fréquemment sévères (< 0,5 × 10⁹/L) et non associées à des infections. Les effets indésirables concernant la classe de systèmes d'organes selon MedDRA « Affections hématologiques et du système lymphatique » ont diminué lors d'un traitement continu par nitisinone.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d'une tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) est établi. Sur la base de l'étude clinique et des données après commercialisation, aucun élément n'indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.

Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter .

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. NITISINONE DIPHARMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la nitisinone.

Allaitement

On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets indésirables post-nataux lors de l'exposition à la nitisinone via le lait maternel. En conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu'un risque pour le nourrisson ne peut être exclu .

Fertilité

Il n'existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.

Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage n'est disponible.

Aucune étude formelle portant sur les interactions avec d'autres médicaments n'a été réalisée.

La nitisinone est métabolisée in vitro par l'isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.

D'après les études in vitro, il n'est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Aucune étude formelle portant sur des interactions avec l'alimentation n'a été réalisée avec les gélules NITISINONE DIPHARMA. Toutefois, la nitisinone a été coadministrée avec l'alimentation durant les études d'efficacité et de sécurité.

Surveillance des taux de tyrosine plasmatique

Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d'instaurer un traitement par nitisinone. Un patient présentant des troubles visuels durant le traitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste. Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse 500 μmoles/L. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l'état clinique du patient.

Surveillance hépatique

La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests de la fonction hépatique et l'imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier les concentrations sériques en alpha-foetoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que le traitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alpha-foetoprotéine ou des nodules hépatiques doivent toujours faire l'objet d'explorations complémentaires pour écarter la possibilité d'une tumeur hépatique maligne.

Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes

Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, puisque quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de l'évaluation clinique.

Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; des intervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d'effets indésirables.