Résumé des caractéristiques du médicament - NIVAQUINE

En parasitologie:

Traitement curatif et préventif du paludisme.

Il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques, de prendre en compte les recommandations des autorités sanitaires nationales et internationales concernant l'évolution des chimio-résistances.

En rhumatologie:

Traitement symptomatique d'action lente de la polyarthrite rhumatoïde.

En dermatologie:

Lupus érythémateux discoïde.

Lupus érythémateux subaigu.

Traitement d'appoint ou prévention des rechutes des lupus systémiques.

Prévention des lucites.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée de chloroquine dans ces indications.

La chloroquine est un antipaludique de synthèse de la famille des amino-4-quinoléines. Elle exerce une action essentiellement schizontocide sur les formes érythrocytaires des Plasmodium.

Il existe des souches de Plasmodium falciparum résistantes aux amino-4-quinoléines en Asie du Sud-Est, au Nord de l'Amérique du Sud et en Afrique. Des cas de résistance de paludisme à Plasmodium vivax ont été observés chez des sujets traités par chloroquine en Papouasie Nouvelle Guinée, ainsi qu'en Indonésie (Irian Jaya), au Myanmar et à Vanuatu.

La chloroquine est inactive sur les formes intrahépatiques de Plasmodium.

A des posologies relativement fortes et prolongées, la chloroquine a une activité dans les maladies du collagène.

Absorption

L'absorption est rapide et intense. Les concentrations maximales sont obtenues entre la 2ème et la 6ème heure suivant l'administration.

La prise de nourriture facilite l'absorption de la chloroquine et augmente sa biodisponibilité.

Distribution

La chloroquine est largement distribuée dans l'organisme. Elle se fixe dans les tissus contenant de la mélanine (peau, rétine) et dans les globules rouges. Sa concentration augmente dans les érythrocytes parasités.

La chloroquine se fixe à 50 % aux protéines plasmatiques (albumine, α1- acide glycoprotéine, gamma-globulines).

Biotransformation

Le métabolite principal est la déséthylchloroquine, dont la concentration maximale est environ 30 % de celle de la chloroquine, qui a sensiblement le même profil de distribution et une fixation tissulaire analogue. Son activité in-vitro est semblable à celle de la chloroquine.

La demi-vie d'élimination est de 10 à 30 jours.

Élimination

L'excrétion est essentiellement urinaire puisque 50 à 60 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines dont environ 70 % sous forme inchangée, 25 % sous forme de déséthylchloroquine, et 5 % sous forme d'autres métabolites. Cette élimination urinaire est très lente.

Troubles digestifs:

Fréquemment: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée incluant nausées, vomissements (cédant généralement, lors de la poursuite du traitement), diarrhées.

Atteintes hépatiques:

Très rarement: élévation des enzymes hépatiques ou d'hépatite survenant notamment chez les patients porteurs d'une porphyrie cutanée tardive .

Atteintes hématologiques:

Exceptionnellement: modifications de la formule sanguine à type de neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.

Atteintes psychiatriques:

Rarement troubles psychiatriques: agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion, hallucination.

Exceptionnellement: épisodes psychotiques.

Atteintes du système nerveux:

Très rarement: convulsions.

Fréquemment: céphalées et étourdissements.

Rarement et aux doses élevées: neuropathies (polynévrites).

Atteintes visuelles:

Fréquemment: troubles de l'accommodation, vision floue.

Rarement: et lors de traitement prolongé: opacités cornéennes (régressant à l'arrêt du traitement).

Exceptionnellement: rétinopathie. A ce jour, d'exceptionnels cas de rétinopathies, liées à l'accumulation de chloroquine et pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula, ont été décrits chez des patients présentant une pathologie rhumatologique ou dermatologique et recevant un traitement au long cours et à doses élevées de chloroquine (plus de 4 mg/kg/jour).

Atteintes auditives:

Très rarement acouphènes, surdité.

Atteintes de la peau et des annexes:

Fréquemment: réactions allergiques ou anaphylactoïdes (urticaire, œdème de Quincke), éruption cutanée, prurit.

Rarement: troubles de la pigmentation (pigmentation ardoisée des ongles et des muqueuses); exacerbation d'un psoriasis (régressant à l'arrêt du traitement), alopécie.

Exceptionnellement: dermite exfoliatrice, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité.

Atteintes musculaires:

Rarement et aux doses élevées: myopathie.

Atteintes cardiovasculaires:

Exceptionnellement des cardiomyopathies ont été décrites après administration de doses cumulées très élevées de chloroquine chez des sujets atteints d'une maladie systémique.

Troubles du rythme aux doses élevées .

Rétinopathie (sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne dispose pas d'autre traitement antipaludique, ce après avoir mis en balance les bénéfices et les risques éventuels encourus) .

En cas d'association avec le citalopram, l'escitalopram et la dompéridone en raison du risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe .

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

Allaitement

Grossesse

En clinique, un recul important et des grossesses exposées en nombre suffisamment élevé, n'a pas révélé d'effet malformatif ou fœtotoxique de la chloroquine.

En conséquence, la chloroquine peut être prescrite pendant la grossesse.

La chloroquine est excrétée dans le lait maternel (2,2 à 4,2 % de la dose administrée).

L'allaitement est possible en cas de traitement prophylactique et curatif de paludisme.

Il n'existe pas de données pertinentes évaluant la tolérance chez l'enfant allaité au cours d'un traitement par chloroquine au long cours.

Dose dangereuse

Adulte: à partir de 2 g de chloroquine en 1 prise (soit plus de 80 cuillères-mesures en 1 prise)

Enfant: à partir de 25 mg/kg de chloroquine en 1 prise, soit pour un poids corporel de:

Pour un enfant de 10 kg: à partir de 10 cuillères-mesures.

Pour un enfant de 20 kg: à partir de 20 cuillères-mesures.

Pour un enfant de 30 kg: à partir de 30 cuillères-mesures.

Pour un enfant de 40 kg: à partir de 40 cuillères-mesures.

La chloroquine est absorbée rapidement. Elle est hautement toxique lors de surdosages, particulièrement chez les enfants.

Symptômes de surdosage en chloroquine

En cas d'intoxication grave, un élargissement du complexe QRS, des bradycardies, un rythme nodal, un allongement de l'intervalle QT, un bloc auriculo-ventriculaire, une tachycardie ventriculaire, des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire peuvent survenir.

Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements. Certains symptômes sont de valeur pronostic très péjorative: hypotension, collapsus cardio-vasculaires, signes ECG : troubles du rythme et de la conduction, aplatissement de l'onde T, allongement de l'espace QT, élargissement du QRS, torsade de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ; un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenir brutalement et précocement.

Une hypokaliémie peut survenir, probablement due à une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque. L'évolution peut être fatale consécutive à une insuffisance cardiaque ou respiratoire ou à un trouble du rythme cardiaque.

Des cas de troubles extrapyramidaux ont été également rapportés lors de surdosage en chloroquine .

Conduite à tenir

Toute suspicion d'intoxication par la chloroquine impose l'hospitalisation. Quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière par un service mobile d'urgence. En attendant l'ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut être posée. En cas d'intoxication grave (dose supposée ingérée ≥ 4 g ou hypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutique d'urgence suivant est préconisé:

Adrénaline: 0.25 µg/kg/min.

Intubation, ventilation assistée.

Diazépam: 2 mg/kg en 30 minutes puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.

L'hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de la chloroquine en cas d'intoxication (la clairance de dialyse représente 15 % de la clairance totale).

L'acidification des urines, l'hémodialyse, la dialyse péritonéale et l'exsanguino-transfusion n'apportent pas de bénéfice en cas de surdosage à la chloroquine.

Associations contre-indiquées

+ Citalopram ou escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe

Associations déconseillées

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes ou d'induire un allongement de l'intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antipsychotiques, l'halofantrine, la luméfantrine, la pentamidine, certains antibiotiques)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Tamoxifène

L'utilisation concomitante de la chloroquine avec des médicaments connus pour induire une toxicité rétinienne, tel que le tamoxifène, n'est pas recommandée .

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antidépresseurs tricycliques

La chloroquine doit être utilisée avec prudence en raison du risque accru d'arythmie ventriculaire .

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt de la chloroquine.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie de l'hormone thyroïdienne pendant le traitement par l'antipaludique et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Cimétidine

Ralentissement de l'élimination de la chloroquine et risque de surdosage.

+ Médicaments abaissant le seul épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Mises en garde spéciales

Chez les sujets atteints de porphyrie intermittente, la prise de chloroquine peut déclencher la survenue d'une crise aiguë.

Chez les sujets atteints de porphyrie cutanée tardive, la prise de chloroquine peut favoriser la survenue d'une atteinte hépatique et ce de façon dose-dépendante .

Chez les sujets atteints de psoriasis, l'administration de chloroquine peut entraîner une aggravation des lésions.

Rétinopathie

Des rétinopathies/maculopathies, y compris dégénérescence maculaire ont été rapportées chez les patients traités au long cours par la chloroquine (généralement chez des patients atteints d'affections rhumatologiques ou dermatologiques) . Ces atteintes liées à l'accumulation de chloroquine dans la rétine peuvent être irréversibles.

L'utilisation concomitante de la chloroquine avec des médicaments connus pour induire une toxicité rétinienne, tel que le tamoxifène, n'est pas recommandée .

La chloroquine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une rétinopathie sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne dispose pas d'autre traitement antipaludique .

Afin de dépister les complications rétiniennes liées à l'utilisation de la chloroquine, qui peut exceptionnellement mener à une maculopathie irréversible, il conviendra de rechercher une anomalie ophtalmologique avant le début ou dans les premières semaines du traitement chez les patients pour lesquels un traitement au long cours est envisagé.

Cette recherche d'une anomalie ophtalmologique peut être effectuée par un questionnaire ciblé sur les troubles visuels et une évaluation de l'acuité visuelle par lecture de textes et de caractères de différentes tailles avec chaque œil séparément.

En cours de traitement, les modalités et la fréquence de surveillance ophtalmologique sont à définir en fonction de :

La dose quotidienne prescrite : les doses de chloroquine inférieures à 4 mg/kg/j sont considérées comme les doses à faible risque.

La durée du traitement : aux doses inférieures à 4 mg/kg/j, le risque de perte permanente de l'acuité visuelle est considéré comme faible pendant les 10 premières années du traitement.

La présence de facteurs de risque supplémentaires comme l'âge du patient supérieur à 65 ans, l'insuffisance rénale chronique, l'existence éventuelle d'une atteinte oculaire préalable.

Chez les patients avec une acuité visuelle normale, traités par les doses de chloroquine considérées comme les doses à faible risque et sans autre facteur de risque préalable, un suivi clinique simple peut être effectué une fois par an (questionnaire, évaluation de l'acuité visuelle).

Chez les patients ayant une anomalie ophtalmologique préexistante ou un autre facteur de risque, un suivi ophtalmologique adapté plus rapproché peut être effectué.

Si une modification visuelle révélatrice d'une rétinopathie/maculopathie survient pendant le traitement, la chloroquine doit être immédiatement arrêtée, le pronostic visuel semblant meilleur lors de l'arrêt précoce de la chloroquine, et le patient doit être mis sous surveillance. Les changements rétiniens (et troubles visuels) peuvent évoluer même après l'arrêt du traitement.

Troubles extrapyramidaux

Des troubles extrapyramidaux aigus ont été rapportés sous chloroquine, disparaissant généralement à l'arrêt du traitement et/ou avec un traitement symptomatique (benzodiazépines et/ou atropiniques). La poursuite du traitement ne doit se faire qu'après évaluation de la balance bénéfice/risque pour le patient et le patient devra être mis sous surveillance.

La survenue d'un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à des symptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale, éosinophilie…) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) et impose l'arrêt du traitement .

Hypoglycémie

Il a été rapporté des cas d'hypoglycémie sévère sous chloroquine, notamment des cas de perte de connaissance ou des mises en jeu du pronostic vital liées à une hypoglycémie chez des patients traités ou non par antidiabétiques . Les patients traités par chloroquine doivent être avertis du risque d'hypoglycémie et des signes et symptômes associés. Une surveillance de la glycémie chez les patients présentant une symptomatologie évocatrice est recommandée et leur traitement devra être rediscuté si nécessaire.

Allongement de l'intervalle QTc

Il a été montré que la chloroquine entraînait un allongement de l'intervalle QTc chez certains patients.

La chloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis documenté et/ou des facteurs de risques connus d'allongement l'intervalle QT tels que :

maladie cardiaque, p. ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde

affections pro-arythmiques, p. ex. bradycardie (< 50 bpm)

antécédents de dysrythmies ventriculaires

hypokaliémie et/ou hypomagnésémie non corrigées),

traitement concomitant par des agents allongeant l'intervalle QT .

car le risque d'arythmies ventriculaires pourrait alors être accru, avec parfois une issue fatale.

Si des signes d'arythmie cardiaque apparaissent au cours du traitement par la chloroquine, le traitement doit être interrompu et un ECG doit être réalisé.

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l'intervalle QT. Par conséquent, la prudence est recommandée dans ces populations.

Cardiomyopathie et toxicité cardiaque chronique

Lorsque des troubles de la conduction sont diagnostiqués (bloc de branche, bloc auriculo-ventriculaire), une toxicité chronique de ce médicament doit être envisagée.

Des cas de cardiomyopathie ont été signalés chez des patients traités par la chloroquine, conduisant à une insuffisance cardiaque, avec parfois une issue fatale . Une surveillance clinique des signes et symptômes de cardiomyopathie est conseillée. Le traitement par chloroquine doit être interrompu si une cardiomyopathie apparaît.

Il existe un risque théorique d'inhibition de l'activité intracellulaire alpha-galactosidase quand la chloroquine est administrée concomitamment avec des médicaments à base d'agalsidase. Aucune donnée clinique ne confirme les conséquences potentielles de cette inactivation enzymatique.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Risque cancérogène

Les données issues de la littérature ont montré un potentiel génotoxique de la chloroquine in vitro et in vivo. Aucune étude pertinente de cancérogénicité n'a été fournie. Chez l'homme, les données sont insuffisantes pour écarter un risque augmenté de cancer chez les patients recevant un traitement au long cours.

Précautions particulières d'emploi:

La chloroquine doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale (prévoir une adaptation de la posologie).

La chloroquine sera utilisée avec prudence en cas d'épilepsie.

Ce médicament contient 4,15 g de saccharose par cuillère-mesure, dont il faut tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

Des cas isolés d'hémolyse intravasculaire ont été rapportés chez des sujets déficitaires en G6PD recevant de la chloroquine. En conséquence, la chloroquine doit être utilisée avec prudence chez ces patients notamment si ce produit est administré en association avec d'autres médicaments pouvant provoquer une anémie hémolytique. Une surveillance hématologique peut être nécessaire dans ce cas.

En raison du potentiel génotoxique de la chloroquine , les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 8 mois après l'arrêt du traitement.