Résumé des caractéristiques du médicament - NOCASIO

NOCASIO est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez l'adulte, notamment en présence de raideur matinale.

La prednisone est un glucocorticoïde non fluoré par voie générale.

La prednisone exerce un effet dose-dépendant sur le métabolisme de quasiment tous les tissus. Dans les conditions physiologiques, ces effets sont vitaux pour maintenir l'homéostasie de l'organisme au repos et dans des conditions de stress, ainsi que pour réguler les activités du système immunitaire.

Aux doses de NOCASIO habituellement prescrites, la prednisone possède un effet anti-inflammatoire immédiat (anti-exsudatif et anti-prolifératif) et un effet immunosuppresseur retardé. Elle inhibe la chimiotaxie et l'activité des cellules immunitaires ainsi que la libération et l'action des médiateurs de l'inflammation et des réactions immunitaires, tels que les enzymes lysosomiales, les prostaglandines et les leucotriènes.

Le traitement prolongé par de fortes doses entraîne une diminution de la réponse du système immunitaire et du cortex surrénalien. L'effet minéralotrope, marqué avec l'hydrocortisone, reste décelable avec la prednisone et peut nécessiter une surveillance des concentrations sériques des électrolytes.

Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, les cytokines pro-inflammatoires, comme les interleukines IL-1 et IL-6 ainsi que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) atteignent des pics plasmatiques tôt le matin (entre 7 et 8 h pour l'IL-6, par exemple). Il a été montré que les concentrations en cytokines diminuent après l'administration de NOCASIO et la libération nocturne de prednisone qui s'ensuit (avec un début d'absorption à 2 - 4 h du matin et une C_max atteinte à 4 - 6 h du matin).

Absorption

NOCASIO consiste en des comprimés de prednisone à libération modifiée. La prednisone est libérée entre 4 et 6 heures après la prise de NOCASIO. Ensuite, la prednisone est rapidement et presque complètement absorbée.

Distribution

Les pics sériques de concentration sont atteints environ 6 à 9 heures après la prise.

Métabolisme

Plus de 80 % de la prednisone sont convertis en prednisolone lors du premier passage hépatique. Le rapport entre prednisone et prednisolone est d'environ 1 pour 6 à 1 pour 10. Les effets pharmacologiques de la prednisone elle-même sont négligeables. La prednisolone est le métabolite actif. Les composés sont liés de façon réversible aux protéines plasmatiques avec une forte affinité pour la transcortine (globuline liant les corticoïdes, CBG) et une faible affinité pour l'albumine plasmatique.

Pour la plage des faibles doses (jusqu'à 5 mg), on observe environ 6% de prednisolone sous forme libre. L'élimination métabolique en fonction de la dose est linéaire dans cette plage. Dans la plage de doses supérieures à 10 mg, la capacité de liaison de la transcortine est fortement dépassée et on observe davantage de prednisolone libre. Il peut en résulter une accélération de l'élimination métabolique.

Elimination

La prednisolone est essentiellement éliminée par métabolisme hépatique, à environ 70 % par glucuroconjugaison et environ 30 % par sulfoconjugaison. Il existe également une conversion en 11β, 17β-dihydroxyandrosta-1,4-diène-3-one et en 1,4-pregnadiène-20-ol. Ces métabolites ne présentent aucune activité hormonale et subissent essentiellement une élimination rénale. Des quantités négligeables de prednisone et de prednisolone sont retrouvées sous forme inchangée dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique de la prednis(ol)one est d'environ 3 heures. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, la demi-vie peut être allongée; il convient donc d'envisager une réduction de la dose. Les effets biologiques de la prednis(ol)one persistent au-delà de sa présence dans le sérum.

Biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité menée en 2003 chez 27 sujets sains a mis en évidence les résultats suivants, comparativement aux comprimés de prednisone à libération immédiate:

Les valeurs correspondent aux moyennes géométriques selon la méthode du moindre carré ainsi qu'aux valeurs extrêmes.

Figure: Taux plasmatiques moyens de prednisone après une dose unique de 5mg de prednisone administrée sous forme de NOCASIO 5 mg ou sous forme de comprimé à libération immédiate. Comprimé de 5mg à libération immédiate (A: à jeun, prise à 2h du matin); NOCASIO 5 mg (B: 2,5 heures après un dîner léger) et NOCASIO 5 mg (C: immédiatement après un dîner complet).

Le profil des concentrations plasmatiques de NOCASIO est très similaire à celui d'un comprimé à libération immédiate, à cette différence importante près que le profil de NOCASIO est retardé de 4 à 6 heures après la prise du médicament. Des concentrations plasmatiques plus faibles ont été observées avec 6 à 7 % des doses.

La proportionnalité de la dose a été démontrée pour NOCASIO 1 mg, 2 mg et 5 mg à partir de l'ASC et de la C_max.

La fréquence et la gravité des effets indésirables énumérés ci-après dépendent de la posologie et de la durée du traitement. Dans la plage de doses recommandée pour NOCASIO (corticothérapie à faible dose avec des posologies journalières comprises entre 1 et 10 mg), les effets indésirables énumérés surviennent moins fréquemment et sont moins graves qu'avec des doses supérieures à 10 mg.

Les effets indésirables suivants peuvent se produire en fonction de la durée du traitement et de la posologie.

NOCASIO est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la prednisone ou à l'un des excipients .

Grossesse

NOCASIO ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si les bénéfices l'emportent sur les risques éventuels. Il convient d'utiliser la plus faible dose efficace de NOCASIO nécessaire pour maintenir un contrôle adéquat de la maladie.

Les études chez l'animal indiquent que l'administration de doses pharmacologiques de glucocorticoïdes pendant la grossesse peut augmenter le risque de retard de croissance intra-utérine, de maladie cardiovasculaire et/ou métabolique à l'âge adulte et peut avoir un effet sur la densité des récepteurs des glucocorticoïdes et sur le renouvellement des neurotransmetteurs ou le développement neuro-comportemental.

La prednisone a provoqué la formation de fentes palatines lors d'expérimentations animales . L'existence d'un risque possible accru de survenue de fentes buccales chez le fœtus humain, consécutif à l'administration de glucocorticoïdes au cours du premier trimestre, fait l'objet de discussions.

Si les glucocorticoïdes sont administrés plutôt en fin de grossesse, il existe un risque d'atrophie du cortex surrénalien du fœtus, pouvant nécessiter un traitement substitutif chez le nouveau-né. Ce traitement devra ensuite être diminué lentement.

Les glucocorticoïdes sont excrétés en petites quantités dans le lait maternel (jusqu'à 0,23 % d'une dose donnée). Pour les doses allant jusqu'à 10 mg/jour, la quantité ingérée par l'intermédiaire du lait maternel se situe au dessous du seuil de détection. Aucun effet délétère pour les nourrissons n'a été rapporté à ce jour. Néanmoins, les glucocorticoïdes ne doivent être prescrits que si les bénéfices pour la mère l'emportent sur les risques pour l'enfant.

Le rapport des concentrations dans le lait sur celles dans le plasma augmente avec les doses supérieures à 10 mg/jour (par exemple, on retrouve 25 % de la concentration sérique dans le lait maternel avec 80 mg de prednisone/jour). Il est donc recommandé d'interrompre l'allaitement dans ces cas.

Aucune intoxication aiguë connue avec NOCASIO. En cas de surdosage, on devrait observer une augmentation des effets indésirables, notamment les effets endocriniens, métaboliques et électrolytiques .

Il n'existe pas d'antidote connu pour la prednisone.

Associations à prendre en compte

+ Hétérosides cardiotoniques:

Potentialisation possible de l'effet des hétérosides suite à une carence potassique.

+ Natriurétiques/laxatifs

Augmentation de l'excrétion du potassium.

+ Antidiabétiques

Diminution de l'effet hypoglycémiant.

+ Coumariniques:

Diminution ou augmentation de l'efficacité des anticoagulants coumariniques.

+ Antiphlogistiques non stéroïdiens/antirhumatismaux, salicylés et indométhacine

Augmentation du risque d'hémorragies gastro-intestinales.

+ Myorelaxants non dépolarisants

Prolongation possible de la relaxation musculaire.

+ Atropine et autres anticholinergiques

L'utilisation concomitante de NOCASIO peut exacerber une pression intraoculaire déjà élevée.

+ Praziquantel:

Les glucocorticoïdes peuvent abaisser les concentrations sanguines du praziquantel.

+ Chloroquine, hydroxychloroquine, méfloquine:

Risque accru de survenue de myopathies ou cardiomyopathies.

+ Somatropine:

Réduction possible de l'efficacité de la somatropine.

+ Estrogènes (contraceptifs oraux, par exemple):

Augmentation possible de l'efficacité des glucocorticoïdes.

+ Réglisse:

Inhibition possible du métabolisme des glucocorticoïdes.

+ Rifampicine, phénytoïne, barbituriques, bupropion et primidone:

Diminution de l'efficacité des glucocorticoïdes.

+ Ciclosporine:

Augmentation des taux sanguins de la ciclosporine. Risque accru de crises comitiales.

+ Amphotéricine B:

Le risque d'hypokaliémie peut être accru.

+ Cyclophosphamide:

Augmentation possible des effets du cyclophosphamide.

+ IECA:

Risque accru d'anomalies de la numération sanguine.

+ Antiacides à base d'aluminium et de magnésium:

Diminution de l'absorption des glucocorticoïdes. Cependant, du fait du mécanisme d'action retardé de NOCASIO, une interaction entre la prednisone et les antiacides à base d'aluminium/magnésium est peu probable.

+ Influence sur les méthodes de diagnostic:

Suppression possible des réactions cutanées provoquées par les tests d'allergie. L'augmentation de TSH consécutive à l'administration de protiréline peut être réduite.

Un traitement pharmacologique à base de prednisone ne doit être administrée qu'en cas de nécessité.

Il doit s'accompagner d'une thérapie anti-infectieuse appropriée en présence des pathologies suivantes:

Infections virales aigues (zona, herpès, varicelle, kératite herpétique).

Hépatite chronique active positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg).

Environ 8 semaines avant et 2 semaines après une immunisation par des vaccins vivants.

Mycoses et parasitoses systémiques (nématodes, par exemple).

Poliomyélite.

Lymphadénite après inoculation du BCG.

Infections bactériennes aiguës ou chroniques.

Antécédent de tuberculose (attention à la réactivation) Du fait de leurs propriétés immunosuppressives, les glucocorticoïdes peuvent entraîner des infections ou les aggraver. Ces patients doivent être suivis de près (effectuer par exemple un test tuberculinique). Les patients présentant un risque particulier doivent recevoir un traitement prophylactique antituberculeux.

En présence des pathologies suivantes, un traitement par prednisone peut nécessiter une thérapie associée:

Ulcères gastro-intestinaux.

Ostéoporose ou ostéomalacie sévère.

Hypertension difficile à normaliser.

Diabète sucré sévère.

Troubles psychiatriques (ou antécédent de troubles psychiatriques).

Glaucome à angle fermé ou ouvert.

Ulcères cornéens et lésions cornéennes.

En raison du risque de perforation intestinale, la prednisone ne doit être utilisée que si elle est absolument nécessaire et avec une surveillance adéquate en cas de:

Rectocolite hémorragique sévère avec perforation imminente.

Diverticulite.

Anastomoses intestinales (en postopératoire immédiat).

Si NOCASIO est administré dans des conditions de jeûne, il est possible que les concentrations efficaces de prednisone dans le sang ne soient pas atteintes. Par conséquent, NOCASIO doit être pris pendant ou après le dîner afin d'assurer une efficacité suffisante. Cependant, malgré ces recommandations, il a été observé des concentrations plasmatiques faibles de NOCASIO chez 6 à 7 % des patients. Ceci devra être pris en compte si NOCASIO n'est pas suffisamment efficace. Dans ces situations, il est possible d'envisager un passage vers une forme à libération immédiate.

NOCASIO ne doit pas être remplacé par des comprimés de prednisone à libération immédiate en conservant le même schéma d'administration en raison du mécanisme de libération retardée.

En cas de substitution, d'arrêt ou d'interruption d'un traitement prolongé, les risques suivants doivent être pris en considération: phénomène de rebond de la polyarthrite rhumatoïde, insuffisance surrénalienne aiguë (notamment dans les situations de stress, comme par exemple au cours des infections, après un accident, avec une contrainte physique accrue), syndrome de sevrage cortisonique.

Du fait de ses propriétés pharmacologiques, NOCASIO ne doit pas être utilisé dans les indications aiguës à la place des comprimés de prednisone à libération immédiate.

Sous NOCASIO, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'insuline ou d'antidiabétique oral. Les patients avec un diabète sucré devront par conséquent être traités sous surveillance étroite.

Pendant le traitement par NOCASIO, il est nécessaire de contrôler régulièrement la tension artérielle chez les patients dont l'hypertension est difficile à normaliser.

Les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave doivent être surveillés étroitement en raison du risque d'aggravation de leur pathologie.

Des troubles du sommeil sont documentés comme étant plus fréquemment observés sous NOCASIO qu'avec les formulations conventionnelles à libération immédiate qui sont administrées le matin. Si une insomnie se produit et ne s'améliore pas, un passage vers une formulation conventionnelle à libération immédiate peut être envisagé.

Le traitement par NOCASIO peut aussi masquer les signes et symptômes d'une infection existante ou en évolution et peut ainsi rendre les efforts diagnostiques plus difficiles.

L'utilisation prolongée de NOCASIO, même à doses faibles, entraîne un risque accru d'infection. Ces infections éventuelles peuvent également être dues à des micro-organismes rarement à l'origine d'infections dans des circonstances normales (infections opportunistes).

Certaines viroses (varicelle, rougeole) peuvent prendre une forme plus grave chez les patients traités par les glucocorticoïdes. Les personnes immunodéprimées n'ayant jamais eu la varicelle ou la rougeole sont particulièrement exposées. Si, pendant le traitement par NOCASIO, ces personnes ont un contact avec des individus ayant la varicelle ou la rougeole, un traitement préventif doit être instauré, le cas échéant.

Les vaccinations à l'aide de vaccins inactivés sont habituellement possibles. Cependant, la réponse immunitaire et par conséquent le succès de la vaccination peuvent être diminués avec de fortes doses de glucocorticoïdes.

En cas de traitement prolongé par NOCASIO, des bilans médicaux réguliers (y compris un examen ophtalmologique tous les trois mois) sont indiqués. En cas de doses relativement fortes, s'assurer d'une supplémentation suffisante en potassium et du respect de la restriction sodée et surveiller la kaliémie.

Si pendant le traitement par NOCASIO, certains événements (accidents, intervention chirurgicale, etc.) provoquent un stress physique élevé, il peut être nécessaire d'augmenter la dose transitoirement.

En fonction de la durée du traitement et de la posologie utilisée, on peut s'attendre à un impact négatif sur le métabolisme du calcium. Il est donc recommandé de prendre des mesures prophylactiques contre l'ostéoporose, surtout en présence d'autres facteurs de risque (tels que prédisposition familiale, âge avancé, femme ménopausée, apports protéiques et calciques insuffisants, tabagisme excessif, consommation exagérée d'alcool ainsi que le manque d'activité physique). La prophylaxie repose sur un apport suffisant en calcium et en vitamine D ainsi que sur l'activité physique. En cas d'ostéoporose préexistante, un traitement complémentaire doit être envisagé.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Au cours de l'utilisation de fortes doses de prednisone sur une période prolongée (30 mg/jour pendant au moins 4 semaines), on a observé des troubles réversibles de la spermatogenèse, ayant persisté plusieurs mois après l'arrêt du médicament.