Résumé des caractéristiques du médicament - NOVOSEVEN

NovoSeven est indiqué dans le traitement des épisodes hémorragiques et dans la prévention des hémorragies survenant lors d'interventions chirurgicales ou de procédures invasives pour les groupes de patients suivants :

• chez les patients ayant une hémophilie congénitale avec inhibiteurs dirigés contre les facteurs de coagulation VIII ou IX de titre > 5 Unités Bethesda (UB) ;
• chez les patients ayant une hémophilie congénitale chez lesquels une forte réponse anamnestique à l'administration de facteur VIII ou de facteur IX est prévisible ;
• chez les patients ayant une hémophilie acquise ;
• chez les patients ayant un déficit congénital en FVII ;
• chez les patients ayant une thrombasthénie de Glanzmann avec une absence de réponse antérieure ou actuelle, aux transfusions plaquettaires, ou lorsque les plaquettes ne sont pas rapidement disponibles.

NovoSeven contient du facteur de coagulation VII activé recombinant. Le mécanisme d'action comprend la liaison du facteur VIIa au facteur tissulaire exposé. Ce complexe va activer le facteur IX en facteur IXa et le facteur X en facteur Xa, qui permet la transformation initiale de faibles quantités de prothrombine en thrombine. La thrombine provoque l'activation des plaquettes et des facteurs V et VIII au niveau du site de la lésion et conduit à la formation du caillot hémostatique en transformant le fibrinogène en fibrine. Les doses pharmacologiques de NovoSeven activent le facteur X directement à la surface des plaquettes activées situées sur le site de la lésion, indépendamment du facteur tissulaire. Il en résulte une transformation de la prothrombine en quantités importantes de thrombine indépendamment du facteur tissulaire.

L'activité pharmacodynamique du facteur VIIa est à l'origine d'une formation locale accrue de facteur Xa, thrombine et fibrine.Chez les patients souffrant d'affections sous-jacentes les prédisposant à une CIVD, un risque théorique de développement d'une activation systémique du système de coagulation ne peut pas être totalement exclu.Dans un registre observationnel (F7HAEM-3578) incluant des patients présentant un déficit congénital en FVII, la dose médiane utilisée en prophylaxie long terme des épisodes hémorragiques chez 22 enfants (de moins de 12 ans) présentant un déficit en FVII et un phénotype clinique sévère était de 30 µg/kg (allant de 17 µg/kg à 200 µg/kg ; la dose le plus souvent utilisée était de 30 µg/kg chez 10 patients) avec une fréquence médiane de 3 injections par semaine (allant de 1 à 7 ; la fréquence d'injection le plus souvent rapportée était de 3 fois par semaine chez 13 patients).Dans le même registre, 3 patients sur les 91 ayant subi une intervention chirurgicale ont présenté des événements thromboemboliques.Un registre observationnel (F7HAEM-3521) a inclus 133 patients présentant une thrombasthénie de Glanzmann traités par NovoSeven. Pour le traitement des 333 épisodes hémorragiques, la dose médiane par injection était de 90 µg/kg (allant de 28 à 450 µg/kg). Lors de 157 interventions chirurgicales, NovoSeven a été utilisé à la dose médiane de 92 µg/kg (jusqu'à 270 µg/kg). Le traitement par NovoSeven, seul ou en association à des antifibrinolytiques et/ou des plaquettes, a été défini comme efficace lorsque le saignement était arrêté pendant au moins 6 heures. Les taux d'efficacité étaient de 81 % et 82 % respectivement chez les patients présentant ou non une absence de réponse aux transfusions plaquettaires et de 77 % et 85 % respectivement chez les patients présentant un statut sérologique d'anticorps positif ou négatif. Le statut sérologique positif indique une réponse positive à au moins une administration.

Sujets sains :Distribution, élimination et linéarité : Les propriétés pharmacocinétiques du rFVIIa ont été étudiées en utilisant un test de coagulation impliquant le facteur VII, chez 35 sujets sains caucasiens et japonais dans une étude d'escalade de dose. Les sujets ont été stratifiés en fonction du sexe et du groupe ethnique et ont reçu des doses de rFVIIa de 40, 80 et 160 µg par kg de poids corporel (3 doses chacun) et/ou placebo. Les propriétés pharmacocinétiques étaient similaires quels que soient le sexe et le groupe ethnique.Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre allait de 130 à 165 ml/kg, les valeurs moyennes de la clairance allaient de 33,3 à 37,2 ml/h × kg.La demi-vie moyenne terminale allait de 3,9 à 6,0 heures.Les profils pharmacocinétiques obtenus étaient dose-dépendants.

Hémophilie A et B avec inhibiteurs :Distribution, élimination et linéarité : Les propriétés pharmacocinétiques du rFVIIa ont été étudiées en utilisant un test de coagulation impliquant le facteur VIIa, chez 12 enfants (2 à 12 ans) et 5 adultes au stade non hémorragique.Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre était de 196 ml/kg chez les enfants versus 159 ml/kg chez les adultes.La clairance moyenne était approximativement 50 % supérieure chez les enfants par rapport à la clairance chez l'adulte (78 versus 53 ml/h × kg), alors que la demi-vie terminale moyenne était évaluée à 2,3 heures dans les deux groupes. La clairance semble liée à l'âge, en conséquence la clairance chez les jeunes patients peut être augmentée de plus de 50 %.Le profil dose-dépendant a été démontré chez les enfants pour les doses testées de 90 et 180 µg par kg de poids corporel, en accord avec les résultats antérieurs obtenus pour de plus faibles doses (17,5 à 70 µg/kg de rFVIIa).

Déficit en facteur VII : Distribution et élimination : Au niveau cinétique, aucune différence significative entre les doses uniques de 15 et 30 µg par kg de poids corporel du rFVIIa n'a été retrouvée concernant les paramètres indépendants de la dose suivants : volume de distribution à l'équilibre (280 à 290 ml/kg), demi-vie (2,82 à 3,11 h), clairance corporelle totale (70,8 à 79,1 ml/h × kg) et temps de résidence moyen (3,75 à 3,80 h).La récupération plasmatique moyenne in vivo a été approximativement de 20 %.

Thrombasthénie de Glanzmann : La pharmacocinétique de NovoSeven chez les patients ayant une thrombasthénie de Glanzmann n'a pas été étudiée mais devrait être comparable à la pharmacocinétique observée chez les patients ayant une hémophilie A ou B.

Grossesse :Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de NovoSeven durant la grossesse. L'utilisation du rFVIIa au cours d'un nombre limité de grossesses dans les indications approuvées n'a apparemment révélé aucun effet délétère du rFVIIa sur la grossesse ou pour le fœtus/nouveau-né. A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement et le développement postnatal .

Allaitement :On ne sait pas si le rFVIIa est excrété dans le lait maternel. Le passage du rFVIIa dans le lait n'a pas été étudié chez les animaux. La décision de poursuivre/d'arrêter l'allaitement ou de poursuivre/d'arrêter le traitement avec NovoSeven doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par NovoSeven chez la femme.

Fertilité :Les données issues des études non cliniques ainsi que celles recueillies après commercialisation n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du rFVIIa sur la fertilité masculine ou féminine.

Les toxicités limitant la dose de NovoSeven n'ont pas été étudiées dans les études cliniques.Quatre cas de surdosage ont été rapportés chez des patients hémophiles en 16 ans. La seule complication rapportée en rapport avec un surdosage était une légère augmentation transitoire de la pression artérielle chez un patient de 16 ans ayant reçu 24 mg de rFVIIa au lieu de 5,5 mg. Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez les patients atteints d'une hémophilie acquise ou d'une thrombasthénie de Glanzmann.Chez les patients ayant un déficit en facteur VII chez lesquels la dose recommandée est de 15 à 30 µg/kg de rFVIIa, un épisode de surdosage a été associé à un événement thrombotique (accident vasculaire cérébral occipital) chez un homme âgé (> 80 ans) traité avec 10 à 20 fois la dose recommandée. Par ailleurs, l'apparition d'anticorps dirigés contre NovoSeven et le facteur VII a été associée à un surdosage chez un patient atteint d'un déficit en facteur VII. La posologie ne doit pas être intentionnellement augmentée au-delà des doses recommandées du fait de l'absence d'information sur le risque supplémentaire que cela pourrait entraîner.