Résumé des caractéristiques du médicament - NUVARING

Contraception.

NUVARING est destiné aux femmes en âge de procréer. La sécurité et l'efficacité ont été établies chez des femmes âgées de 18 à 40 ans.

La décision de prescrire NUVARING doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à NUVARING en comparaison aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) .

NUVARING contient de l'étonogestrel et de l'éthinylestradiol. L'étonogestrel est un progestatif dérivé de la 19-nortestostérone ; il se lie avec une grande affinité aux récepteurs de la progestérone au niveau des organes cibles. L'éthinylestradiol est un estrogène largement utilisé dans les contraceptifs. L'effet contraceptif de NUVARING repose sur divers mécanismes, le plus important étant l'inhibition de l'ovulation.

Sécurité et efficacité clinique

Des essais cliniques ont été réalisés à travers le monde (Etats-Unis, Europe, et Brésil) chez des femmes entre 18 et 40 ans. L'efficacité contraceptive semble au moins comparable à l'efficacité connue des contraceptifs oraux combinés. Le tableau suivant montre les indices de Pearl (nombre de grossesses pour 100 années-femme) retrouvés dans les études cliniques avec NUVARING.

¹ Intention de traiter

² Per protocol

Le risque de cancer de l'endomètre et des ovaires est diminué avec l'utilisation de COC fortement dosés (0,05 mg d'éthinylestradiol). Il reste à déterminer si ceci s'applique aussi à des contraceptifs faiblement dosés comme NUVARING.

Profil de saignements

Une vaste étude comparative avec un contraceptif oral contenant 150 µg de lévonorgestrel/30 µg d'éthinylestradiol (n = 512 vs n = 518) évaluant le profil des saignements vaginaux sur 13 cycles a montré une faible incidence des spottings ou des saignements irréguliers chez les utilisatrices de NUVARING (2,0 – 6,4 %). De plus, les hémorragies de privation sont survenues exclusivement pendant l'intervalle sans anneau chez la plupart des utilisatrices (58,8 – 72,8 %).

Effets sur la densité minérale osseuse

Les effets de NUVARING (n = 76) sur la densité minérale osseuse (DMO) ont été étudiés chez la femme en comparaison à un dispositif intra-utérin non hormonal (DIU) (n = 31) sur une période de 2 ans. Aucun effet indésirable sur la masse osseuse n'a été observé.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de NUVARING n'ont pas été étudiées chez les adolescentes de moins de 18 ans.

ETONOGESTREL

Absorption

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'étonogestrel libéré par NUVARING est rapide. Des concentrations sériques maximales d'étonogestrel d'environ 1 700 pg/ml sont atteintes environ une semaine après l'insertion. Les concentrations sériques présentent de légères fluctuations et diminuent lentement jusqu'à environ 1 600 pg/ml après 1 semaine, 1 500 pg/ml après 2 semaines et 1 400 pg/ml après 3 semaines d'utilisation. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %, ce qui est supérieur à celle observée après administration par voie orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d'étonogestrel ont été mesurés chez un nombre restreint de femmes utilisant NUVARING ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d'éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables dans les 2 groupes.

Distribution

L'étonogestrel est lié à l'albumine sérique et à la « Sex Hormone Binding Globulin » (SHBG). Le volume de distribution apparent de l'étonogestrel est de 2,3 l/kg.

Biotransformation

L'étonogestrel est métabolisé par les voies connues du métabolisme des stéroïdes. La clairance sérique apparente est d'environ 3,5 l/heure. Aucune interaction directe n'a été constatée avec l'éthinylestradiol administré de manière concomitante.

Élimination

Les concentrations sériques d'étonogestrel diminuent en deux phases. La phase d'élimination terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 29 heures. L'étonogestrel et ses métabolites sont éliminés par voie urinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,7/1. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 6 jours.

ETHINYLESTRADIOL

Absorption

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'éthinylestradiol libéré par NUVARING est rapide. Des concentrations sériques maximales d'environ 35 pg/ml sont atteintes 3 jours après l'insertion et diminuent jusqu'à 19 pg/ml après 1 semaine, 18 pg/ml après 2 semaines et 18 pg/ml après 3 semaines d'utilisation. L'exposition systémique mensuelle à l'éthinylestradiol (AUC 0-¥) avec NUVARING est 10,9 ng.h/ml. La biodisponibilité absolue est d'environ 56 %, ce qui est comparable à l'administration de l'éthinylestradiol par voie orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d'éthinylestradiol ont été mesurés chez un nombre restreint de femmes utilisant NUVARING ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d'éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables dans les 2 groupes.

Distribution

L'éthinylestradiol est fortement lié à l'albumine sérique, mais de manière non spécifique. Le volume de distribution apparent est d'environ 15 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique mais il existe une grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et sous forme sulfo ou glucuronoconjugués. La clairance apparente est de 35 l/h environ.

Elimination

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases. La phase d'élimination terminale se caractérise par une variation individuelle importante de la demi-vie, aboutissant à une médiane de demi-vie d'environ 34 heures. L'ethinylestradiol, sous forme inchangée n'est pas éliminé; les métabolites de l'éthinylestradiol sont éliminés par voie urinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,3/1. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 1,5 jours.

Populations spécifiques

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique de NUVARING n'a pas été étudiée chez les adolescentes menstruées en bonne santé de moins de 18 ans.

Effet d'une dysfonction rénale :

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'une dysfonction rénale sur la pharmacocinétique de NUVARING.

Effet d'une dysfonction hépatique :

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet des maladies hépatiques sur la pharmacocinétique de NUVARING. Cependant, les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les femmes souffrant d'une dysfonction hépatique.

Groupes ethniques :

Aucune étude formalisée n'a été réalisée pour étudier la pharmacocinétique de NUVARING dans les groupes ethniques.

Les CHC ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes. Si l'une de ces situations apparaît pour la première fois pendant l'utilisation de NUVARING, celui-ci doit être immédiatement retiré.

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S.

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée .

Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque .

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine).

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :

Présence ou antécédents d'affections hépatiques sévères jusqu'à normalisation des paramètres de la fonction hépatique.

Pancréatite ou antécédent de pancréatite surtout si associé à une hypertriglycéridémie sévère.

Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes).

Diagnostic ou suspicion d'affections malignes hormonodépendantes des organes génitaux ou du sein.

Hémorragies génitales non diagnostiquées.

NUVARING est contre-indiqué lors d'une utilisation concomitante avec des médicaments contenant de l'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et dasabuvir .

Fertilité

NUVARING est indiqué pour prévenir les grossesses. Si la femme veut arrêter NUVARING pour débuter une grossesse, il lui est conseillé d'attendre d'avoir eu un cycle naturel avant d'essayer de concevoir car cela facilitera le calcul de la date de la naissance.

Grossesse

NUVARING n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient lors de l'utilisation de NUVARING, l'anneau devra être retiré. De larges études épidémiologiques n'ont pas montré d'augmentation du risque de malformation chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COC avant la grossesse, ni d'effet tératogène chez les femmes ayant utilisé des COC par mégarde au début de la grossesse.

Une étude clinique chez un nombre restreint de femmes a montré que malgré l'administration intravaginale, les concentrations intra-utérines des stéroïdes contraceptifs chez les utilisatrices de NUVARING sont comparables aux concentrations observées chez les utilisatrices de COC . L'expérience clinique des conséquences des grossesses exposées à NUVARING n'est pas connue.

L'augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de NUVARING .

Allaitement

Les estrogènes peuvent influencer la lactation en diminuant la quantité du lait maternel et en modifiant sa composition. Par conséquent, l'utilisation de NUVARING n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent passer dans le lait mais il n'existe aucun élément indiquant un effet néfaste sur la santé des nourrissons.

Aucun effet indésirable grave n'a été observé suite à un surdosage avec les contraceptifs hormonaux. Les symptômes pouvant apparaître dans ce cas sont : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légers saignements vaginaux. Il n'existe aucun antidote ; le traitement doit être symptomatique.

Interactions avec d'autres médicaments

Note : les informations concernant les médicaments prescrits en association doivent être consultées afin d'identifier les interactions éventuelles.

Effets d'autres médicaments sur NUVARING

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments et les produits à base de plantes inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et peut entraîner des saignements irréguliers et/ou des échecs contraceptifs.

Conduite à tenir

L'induction enzymatique peut être observée après seulement quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée en quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques ou produits à base de plantes, doivent temporairement utiliser une méthode contraceptive barrière ou une autre méthode de contraception en plus de NUVARING. Note : NUVARING ne doit pas être utilisé avec un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et jusqu'à 28 jours après son arrêt. Si l'administration du médicament concomitant va au-delà des 3 semaines du cycle avec l'anneau, l'anneau suivant devra être inséré immédiatement, sans respecter l'intervalle habituel sans anneau.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme par des substances actives inductrices des enzymes hépatiques, une autre méthode contraceptive fiable, non hormonale doit être recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments ou des produits à base de plantes inducteurs enzymatiques microsomiaux, en particulier les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ce qui peut entraîner une augmentation de la clairance, réduisant les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles et pouvant diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés, y compris NUVARING. Ces produits incluent phénytoïne, phénobarbital, primidone, bosentan, carbamazépine, rifampicine, et potentiellement aussi oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine, certains inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (ex. éfavirenz), ainsi que les produits contenant du millepertuis.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Lors de l'administration concomitante avec des contraceptifs hormonaux, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. nelfinavir) et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (ex. névirapine), et/ou des associations avec des médicaments contre le VHC (ex. bocéprévir, télaprévir), peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des progestatifs, y compris l'étonogestrel, ou de l'estrogène. Dans certains cas, l'impact de ces modifications peut être cliniquement significatif.

Substances diminuant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) ou modérés (par exemple, fluconazole, diltiazem, érythromycine) peut augmenter les concentrations sériques des estrogènes ou des progestatifs, y compris l'étonogestrel.

Des cas de rupture d'anneau ont été rapportés pendant l'utilisation concomitante de préparations intravaginales, incluant les produits antimycosiques, antibiotiques et lubrifiants . D'après les données pharmacocinétiques, il est peu probable que les antimycosiques administrés par voie vaginale ainsi que les spermicides affectent l'efficacité contraceptive et la sécurité d'emploi de NUVARING.

Les contraceptifs hormonaux peuvent interférer avec le métabolisme d'autres médicaments. En conséquence, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent augmenter (par ex. ciclosporine) ou diminuer (par ex. lamotrigine).

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante avec des médicaments contenant de l'ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut augmenter le risque d'élévation des ALAT . Ainsi, les utilisatrices de NUVARING doivent passer à une méthode de contraception alternative (par exemple, une contraception à base de progestatifs seuls ou des méthodes non-hormonales), avant de commencer un traitement avec cette combinaison de médicaments. NUVARING peut être réutilisé 2 semaines après la fin du traitement par cette combinaison de médicaments.

Analyses biologiques

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains paramètres biologiques dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, les taux sériques de protéines porteuses (par exemple la « corticosteroid binding globulin » et la « sex hormone binding globulin »), les fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les valeurs normales.

Interactions avec les tampons

Les données pharmacocinétiques montrent que l'utilisation de tampons n'a aucun effet sur l'absorption systémique des hormones libérées par NUVARING. Dans de rares cas, NUVARING peut être expulsé lors du retrait du tampon (cf. « Que faire si l'anneau est temporairement resté en dehors du vagin »).