Résumé des caractéristiques du médicament - OMEPRAZOLE

L'oméprazole, un mélange racémique de deux énantiomères, réduit la sécrétion d'acide gastrique par le biais d'un mécanisme d'action hautement ciblé. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons dans la cellule pariétale. Il agit rapidement et permet de contrôler la sécrétion gastrique par le biais d'une inhibition réversible, avec une prise quotidienne unique.

L'oméprazole est une base faible et est concentré et converti en forme active dans l'environnement extrêmement acide des canalicules intracellulaires à l'intérieur de la cellule pariétale, où il inhibe l'enzyme H⁺ / K⁺- ATPase – c'est-à-dire la pompe à protons. Cet effet sur l'étape finale du processus de production d'acide gastrique est dépendant de la dose et entraîne une inhibition extrêmement efficace à la fois de la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée, quel que soit le stimulus.

Effets pharmacodynamiques

Tous les effets pharmacodynamiques observés peuvent être expliqués par l'effet de l'oméprazole sur la sécrétion acide.

Effet sur la sécrétion d'acide gastrique

La prise quotidienne d'une dose d'oméprazole entraîne une inhibition rapide et efficace de la sécrétion diurne et nocturne d'acide gastrique, l'effet maximum étant obtenu après 4 jours de traitement. Avec 20 mg d'oméprazole, une diminution moyenne d'au moins 80 % de l'acidité intragastrique sur 24 heures est alors maintenue chez les patients ayant un ulcère duodénal, la diminution moyenne du pic de production d'acide après stimulation par la pentagastrine étant d'environ 70 % 24 heures après la prise.

L'administration orale de 20 mg d'oméprazole maintient un pH intragastrique ≥ 3 pendant une durée moyenne de 17 heures sur une période de 24 heures chez les patients souffrant d'un ulcère duodénal.

La réduction de la sécrétion acide et de l'acidité intragastrique par l'oméprazole a pour conséquence de réduire / normaliser de façon dose-dépendante l'exposition acide de l'œsophage chez les patients souffrant de reflux gastro-œsophagien.

L'inhibition de la sécrétion acide est liée à l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, et non à la concentration plasmatique réelle à un moment donné.

Il n'a pas été observé de tachyphylaxie durant le traitement par oméprazole.

Effet sur H. pylori

H. pylori est associé à la maladie ulcéreuse gastroduodénale, notamment l'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal. H. pylori joue un rôle important dans le développement de la gastrite. H. pylori et l'acide gastrique sont des facteurs importants dans le développement de la maladie ulcéreuse gastroduodénale. H. pylori est un facteur important dans le développement de la gastrite atrophique, qui est associée à une augmentation du risque de développer un cancer gastrique.

L'éradication de H. pylori au moyen de l'oméprazole et d'antimicrobiens est associée à des taux élevés de cicatrisation et de rémission à long terme des ulcères gastro-duodénaux.

Les bithérapies ont été testées et se sont avérées moins efficaces que les trithérapies. Elles pourraient toutefois être envisagées dans les cas où une hypersensibilité connue s'oppose à l'utilisation des trithérapies.

Autres effets liés à l'inhibition de la sécrétion acide

Lors du traitement au long cours, des cas de kystes glandulaires ont été rapportés à une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique de l'inhibition prononcée de la sécrétion acide ; elles sont bénignes et semblent être réversibles.

La diminution de l'acidité gastrique obtenue de quelque manière que ce soit, y compris l'utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), augmente le développement dans l'estomac de bactéries qui sont normalement présentes dans les voies gastro-intestinales. Le traitement par des médicaments entraînant une diminution de l'acidité peut conduire à une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales, telles que des infections à Salmonella et Campylobacter.

Lors du traitement par des médicaments antisécrétoires, la gastrine sérique augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide. La CgA augmente également en raison de la diminution de l'acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec les investigations des tumeurs neuroendocrines. Des données rapportées dans la littérature suggèrent que le traitement par inhibiteur de la pompe à protons doit être interrompu au moins 5 jours avant la mesure des taux de CgA. Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après 5 jours, ces mesures doivent être répétées 14 jours après l'arrêt du traitement par oméprazole.

Une augmentation du nombre de cellules ECL, probablement liée à l'augmentation des taux sériques de gastrine, a été observée chez certains patients (des enfants et des adultes) lors du traitement au long cours par oméprazole. Ces observations ne sont pas considérées importantes sur le plan clinique.

Population pédiatrique

Lors d'une étude non contrôlée menée chez des enfants (âgée d'entre 1 et 16 ans) souffrant d'œsophagite par reflux sévère, l'oméprazole, à des doses comprises entre 0,7 et 1,4 mg/kg, a amélioré la sévérité de l'œsophagite dans 90 % des cas, et a significativement réduit les symptômes de reflux. Lors d'une étude en simple aveugle, des enfants âgés de 0 à 24 mois présentant un reflux gastro-œsophagien cliniquement diagnostiqué ont été traités avec 0,5 mg, 1,0 mg ou 1,5 mg d'oméprazole/kg. La fréquence des épisodes de vomissements / régurgitation a diminué de 50 % après 8 semaines de traitement, quelle que soit la dose administrée.

Éradication de H. pylori chez les enfants

Une étude clinique randomisée, en double aveugle (étude Héliot), a conclu que l'oméprazole en association à deux antibiotiques (amoxicilline et clarithromycine), était efficace et bien toléré dans le traitement de l'infection par H. pylori chez des enfants âgés de 4 ans ou plus et présentant une gastrite : taux d'éradication de H. pylori : 74,2 % (23/31 patients) avec oméprazole + amoxicilline + clarithromycine versus 9,4 % (3/32 patients) avec amoxicilline + clarithromycine. En revanche, aucun bénéfice clinique n'a été montré pour ce qui est des symptômes dyspeptiques. Cette étude n'apporte aucune information corroborante pour les enfants âgés de moins de 4 ans.

L'oméprazole, un benzimidazole substitué, est un inhibiteur de la pompe à protons gastrique: il provoque une inhibition directe et dose-dépendante de l'enzyme H⁺, K⁺-ATPase, qui est responsable de la sécrétion d'acide chlorhydrique dans les cellules pariétales de l'estomac. Du fait de ce mécanisme d'action intracellulaire sélectif et de la faible affinité pour les autres récepteurs membranaires (tels que les récepteurs histaminiques H2, les récepteurs muscariniques M1 ou les récepteurs gastrinergiques), l'oméprazole est classé dans une catégorie particulière d'inhibiteurs de l'acidité, à savoir ceux qui bloquent la dernière étape de la production d'acide chlorhydrique.

En conséquence de son mécanisme d'action, l'oméprazole inhibe la sécrétion d'acide chlorhydrique aussi bien basale que stimulée, et ce indépendamment du type de stimulus.

Ainsi, l'oméprazole augmente le pH et réduit le volume d'acide chlorhydrique secrété.

En tant que base faible, le promédicament oméprazole s'accumule dans l'environnement acide des cellules pariétales et n'inhibe efficacement la H⁺, K⁺-ATPase qu'après avoir été protoné et réarrangé.

Dans un milieu acide de pH inférieur à 4, l'oméprazole protoné est transformé en oméprazole sulfénamide, le principe actif proprement dit.

Comparativement à la demi-vie plasmatique de l'oméprazole base, l'oméprazole sulfénamide reste plus longtemps dans la cellule (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). L'inhibition de la sécrétion acide dure donc nettement plus longtemps que la période pendant laquelle l'oméprazole base est présent dans le plasma. Le degré d'inhibition de la sécrétion acide est directement corrélé à l'aire située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC), mais non à la concentration plasmatique à un moment donné.

Seules les cellules pariétales de l'estomac ont un pH suffisamment faible, ce qui explique la forte spécificité de l'oméprazole. C'est le sulfénamide qui se fixe à l'enzyme et inhibe son activité.

Si le système enzymatique est inhibé, le pH augmente et la quantité d'oméprazole qui s'accumule ou est transformée dans les cellules pariétales gastriques diminue. Autrement dit, l'accumulation de l'oméprazole est régulée par une sorte de mécanisme de rétrocontrôle.

L'administration intraveineuse d'oméprazole inhibe rapidement et fortement la production gastrique d'acide chlorhydrique. En cas d'ulcère duodénal, la réduction moyenne de la production d'acide, basale et stimulée, est d'environ 90% pendant 24 heures.

Une perfusion intraveineuse unique de 40 mg exerce, pendant 24 heures, pratiquement le même effet qu'une dose orale de 80 mg sur la production d'acide chlorhydrique.

Tous les effets pharmacodynamiques observés peuvent être expliqués par l'effet de l'oméprazole sur la sécrétion acide.

Effets sur la sécrétion acide gastrique

Une prise orale d'oméprazole une fois par jour entraîne une inhibition rapide et soutenue de la sécrétion acide gastrique sur 24 heures avec un maximum d'effet obtenu après 4 jours de traitement.

Avec l'oméprazole 20 mg, une diminution moyenne d'au moins 80% de l'acidité intragastrique sur 24 heures est alors maintenue chez les patients ayant un ulcère duodénal, avec une diminution moyenne de 70% environ du pic de débit acide après stimulation par la pentagastrine 24 heures après la prise.

Une prise orale d'oméprazole 20 mg maintient un pH intragastrique ≥3 pendant en moyenne 17 heures sur une période de 24 heures chez les patients ayant un ulcère duodénal.

La réduction de la sécrétion acide et de l'acidité intragastrique a pour conséquence la réduction/la normalisation de manière dose dépendante de l'exposition acide de l'œsophage chez les patients ayant du reflux gastro-œsophagien. L'inhibition de la sécrétion acide est liée à l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l'oméprazole (ASC), et non à la concentration plasmatique réelle à un temps donné.

Aucun effet de tachyphylaxie n'a été observé lors de traitements par oméprazole.

Autres effets liés à l'inhibition de la sécrétion acide

Lors d'un traitement à long terme, des kystes glandulaires gastriques ont été observés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes et réversibles.

La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit l'origine y compris l'utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons, favorise le développement de bactéries intra-gastriques normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement entraînant la diminution de l'acidité peut conduire à un risque légèrement augmenté d'infections gastro-intestinales, telles que les infections par Salmonella et par Campylobacter

L'oméprazole, comme tous les médicaments anti-sécrétoires gastriques acides, peut réduire l'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine), en raison de l'hypo – ou achlorhydrie. Ceci devra être pris en compte lors d'un traitement au long cours chez les patients disposant de réserves réduites ou présentant des facteurs de risques de diminution de l'absorption de la vitamine B12.

L'oméprazole réduit les sécrétions d'acide gastrique via un mécanisme d'action unique. Il est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons de la cellule pariétale gastrique. Une dose unique journalière d'oméprazole permet une action rapide et produit un contrôle réversible de la sécrétion d'acide gastrique.

L'administration intraveineuse d'oméprazole provoque une réduction immédiate de l'acidité intragastrique et, sur 24 heures, une baisse moyenne d'environ 90% chez les patients souffrant d'ulcère duodénal. Une dose unique intraveineuse de 40 mg, sur une période de 24 heures, a des effets sur l'acidité intragastrique similaires à ceux d'une administration orale répétée de 20 mg une fois par jour. Une dose intraveineuse de 60 mg deux fois par jour a été utilisée dans une étude clinique chez des patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison.

Site et mécanisme d'action

L'oméprazole est une base faible qui se concentre et est convertie en sa forme active dans l'environnement acide des canalicules intracellulaires de la cellule pariétale, où il inhibe l'enzyme H⁺/K⁺-ATPase - la pompe à protons. Cet effet sur l'étape finale du processus de formation d'acide gastrique est dépendant de la dose et apporte une inhibition efficace des sécrétions acides, quelles soient basales ou stimulées, et quel que soit le stimulus.

Tous les effets pharmacodynamiques de l'oméprazole sont expliqués par son effet sur la sécrétion d'acide. Aucune tachyphylaxie n'a été observée au cours du traitement par l'oméprazole.

Données pédiatriques

Absorption

L'oméprazole et l'oméprazole magnésium sont instables en milieu acide et de ce fait l'administration par voie orale se fait sous forme de granulés gastro-résistants contenus dans des gélules ou des comprimés. L'absorption de l'oméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. L'absorption de l'oméprazole se situe au niveau de l'intestin grêle et est habituellement totale en 3 à 6 heures. La prise concomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité. La disponibilité systémique (biodisponibilité) d'une dose orale unique d'oméprazole est d'environ 40 %. Après l'administration répétée de doses quotidiennes uniques, la biodisponibilité s'élève jusqu'à environ 60 %.

Distribution

Le volume de distribution apparent chez le sujet sain est d'environ 0,3 l/kg de poids corporel. L'oméprazole est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

L'oméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante du polymorphisme de l'enzyme CYP2C19, responsable de la formation de l'hydroxy-oméprazole, principal métabolite plasmatique. La partie restante est dépendante d'une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone d'oméprazole. Du fait de la forte affinité de l'oméprazole pour le CYP2C19, il existe potentiellement une inhibition compétitive et des interactions médicamenteuses métaboliques avec d'autres substrats du CYP2C19. En revanche, l'oméprazole n'a pas le potentiel d'inhiber le métabolisme d'autres substrats du CYP3A4 du fait de sa faible affinité pour le CYP3A4.

De plus, l'oméprazole n'a pas d'effet inhibiteur sur les principales enzymes CYP.

Environ 3% de la population caucasienne et 15-20% de la population asiatique possèdent une enzyme CYP2C19 peu fonctionnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l'oméprazole est probablement principalement réalisé par le CYP3A4. Après des administrations répétées de doses uniques journalières de 20 mg d'oméprazole, l'aire sous la courbe (ASC) moyenne a été de 5 à 10 fois supérieure chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les pics de concentrations plasmatiques moyens étaient également de 3 à 5 fois plus élevés. Ceci n'a pas d'implication sur la posologie quotidienne de l'oméprazole.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique de l'oméprazole est habituellement inférieure à une heure après une administration orale quotidienne unique et répétée. L'oméprazole est éliminé complètement du plasma entre 2 administrations sans tendance à l'accumulation pour une administration quotidienne. Près de 80% de l'administration d'une dose est excrété sous forme de métabolites dans les urines, le reste dans les fèces, provenant principalement de la sécrétion biliaire.

L'aire sous la courbe d'oméprazole (ASC) augmente avec des administrations répétées. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relation non linéaire dose - ASC après administrations répétées. Cet effet temps- et dose-dépendant est dû à une diminution du premier passage hépatique et de la clairance systémique, probablement lié à une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'oméprazole et/ou ses métabolites (ex : sulfone).

Il n'a pas été mis en évidence d'effet sur la sécrétion acide gastrique par les métabolites de l'oméprazole.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'oméprazole des patients présentant une insuffisance hépatique est altéré, entraînant une augmentation de l'aire sous la courbe. L'oméprazole ne montre pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'oméprazole, incluant la biodisponibilité systémique et le taux d'élimination n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Patients âgés

Le métabolisme de l'oméprazole est légèrement réduit chez le sujet âgé (75-79 ans).

Population pédiatrique

Au cours du traitement à la posologie recommandée chez l'enfant à partir d'un an, les concentrations plasmatiques ont été similaires à celles observées chez l'adulte. Chez les enfants de moins de 6 mois, la clairance de l'oméprazole est faible en raison de leur faible capacité à métaboliser l'oméprazole.

Absorption

L'oméprazole est instable en milieu acide, et de ce fait l'administration orale se fait sous forme de granulés gastro-résistants en gélules.

L'absorption de l'oméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. L'absorption de l'oméprazole se situe au niveau de l'intestin grêle et est habituellement totale en 3 à 6 heures. La prise concomitante d'aliments n'influence pas la biodisponibilité. La disponibilité systémique (biodisponibilité) d'une dose orale unique d'oméprazole est d'environ 40 %. Après l'administration répétée de doses quotidiennes uniques, la biodisponibilité s'élève jusqu'à environ 60 %.

Distribution

Le volume de distribution apparent chez le sujet sain est d'environ 0,3 l/kg de poids corporel. La liaison de l'oméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

Métabolisme

L'oméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante du polymorphisme de l'enzyme CYP2C19, responsable de la formation de l'hydroxy-oméprazole, principal métabolite plasmatique. La partie restante est dépendante d'une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone d'oméprazole.

Du fait de la forte affinité de l'oméprazole pour le CYP2C19, il existe potentiellement une inhibition compétitive et des interactions médicamenteuses métaboliques avec d'autres substrats du CYP2C19. En revanche, l'oméprazole n'a pas le potentiel d'inhiber le métabolisme d'autres substrats du CYP3A4 du fait de sa faible affinité pour le CYP3A4. De plus, l'oméprazole n'a pas d'effet inhibiteur sur les principales enzymes CYP.

Environ 3% de la population caucasienne et 15-20% de la population asiatique possèdent une enzyme CYP2C19 peu fonctionnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l'oméprazole est probablement principalement réalisé par le CYP3A4. Après des administrations répétées de doses journalières de 20 mg d'oméprazole, l'aire sous la courbe (ASC) moyenne a été de 5 à 10 fois supérieure chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les pics de concentrations plasmatiques moyens étaient également de 3 à 5 fois plus élevés. Ceci n'a pas d'implication sur la posologie quotidienne de l'oméprazole.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique de l'oméprazole est habituellement inférieure à 1 heure après une administration quotidienne unique et répétée. L'oméprazole est éliminé complètement du plasma entre 2 administrations sans tendance à l'accumulation pour une administration quotidienne. Près de 80% de l'administration d'une dose orale d'oméprazole est excrété sous forme de métabolites dans les urines, le reste dans les fèces, provenant principalement de la sécrétion biliaire.

L'aire sous la courbe d'oméprazole (ASC) augmente avec des administrations répétées. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relation non linéaire dose - ASC après administrations répétées. Cet effet temps- et dose-dépendant est dû à une diminution du premier passage hépatique et de la clairance systémique, probablement lié à une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'oméprazole et/ou ses métabolites (ex : sulfone).

Il n'a pas été mis en évidence d'effet sur la sécrétion acide gastrique par les métabolites de l'oméprazole.

Populations spécifiques

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l'oméprazole des patients présentant une insuffisance hépatique est altéré, entraînant une augmentation de l'aire sous la courbe. L'oméprazole ne montre pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de l'oméprazole, incluant la biodisponibilité systémique et le taux d'élimination n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les sujets âgés

Le métabolisme de l'oméprazole est légèrement réduit chez le sujet âgé (75-79 ans).

Les enfants

Au cours du traitement à la posologie recommandée chez l'enfant à partir de 1 an, les concentrations plasmatiques ont été similaires à celles observées chez l'adulte. Chez les enfants de moins de 6 mois, la clairance de l'oméprazole est faible en raison de la faible capacité à métaboliser l'oméprazole.

Distribution

Le volume de distribution apparent est relativement faible (0,3 L/kg masse corporelle) et correspond à celui du volume extracellulaire. La fixation protéique de l'oméprazole est d'environ 95 %.

Métabolisme et élimination

L'oméprazole est totalement métabolisé, principalement dans le foie par l'enzyme CYP2C19.

Après administration intraveineuse de 40 mg d'oméprazole pendant 5 jours, la biodisponibilité absolue est augmentée d'environ 50%, ce qui peut s'expliquer par une clairance hépatique diminuée par saturation de l'enzyme CYP2C19. On retrouve dans le plasma les métabolites suivants, le sulfone-oméprazole, le sulfide-oméprazole et l'hydroxy-oméprazole, qui n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide.

Environ 20% de la dose administrée est excrétée dans les selles et les 80% restant le sont dans l'urine sous forme de métabolites. Les deux principaux métabolites urinaires sont l'hydroxyoméprazole et l'acide carboxylique correspondant. La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 40 minutes, et la clairance plasmatique totale est de 0,3 à 0,6 L/min.

Relation entre la concentration plasmatique et l'effet

L'oméprazole s'accumule comme une base faible dans l'environnement acide constitué par les canaux intracellulaires des cellules pariétales. Dans cet environnement, l'oméprazole est protoné et converti en substance active, le sulfonamide d'oméprazole. La substance active se fixe sur la pompe à protons H⁺/K⁺-ATPase par liaison covalente sur la surface de sécrétion de la cellule pariétale gastrique et inhibe son activité. La durée de l'inhibition de la sécrétion d'acide est par conséquent significativement plus longue que la période de présence de la base d'oméprazole dans le plasma. Le degré d'inhibition de la sécrétion acide est directement corrélé à l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d'oméprazole en fonction du temps (AUC), mais pas aux concentrations plasmatiques de l'oméprazole à un instant donné.

Populations particulières

Personnes âgées:

La biodisponibilité de l'oméprazole est légèrement plus élevée chez les sujets âgés, et la clairance légèrement réduite. Mais les valeurs individuelles sont quasiment égales à celles des sujets jeunes et en bonne santé; et il n'y a pas de signal reflétant une éventuelle diminution de la tolérance chez les personnes âgées traitées avec des doses normales d'oméprazole.

Enfants:

Les concentrations plasmatiques d'oméprazole, chez des enfants de 2 ans recevant les doses recommandées, sont similaires à celles obtenues chez l'adulte.

Les concentrations plasmatiques d'oméprazole, chez des enfants âgés de 1 an recevant les doses recommandées, sont similaires à celles obtenues chez l'adulte. Chez l'enfant de moins de 6 mois, la clairance de l'oméprazole est faible, en raison d'une moindre capacité à métaboliser l'oméprazole.

Insuffisance rénale:

Même en cas d'insuffisance rénale, la cinétique de l'oméprazole est très proche de celle observée chez les sujets sains. Mais, comme l'élimination rénale est la principale voie d'élimination des métabolites de l'oméprazole, le degré d'élimination est par conséquent directement lié à la réduction de la fonction rénale. L'administration d'oméprazole en une seule prise quotidienne permet d'éviter toute accumulation.

Insuffisance hépatique:

En cas d'insuffisance hépatique, la clairance de l'oméprazole est réduite, et la demi-vie plasmatique peut augmenter jusqu'à environ 3 heures. La biodisponibilité peut alors dépasser le taux de 90%. L'oméprazole administré selon un schéma posologique de 20 mg une fois par jour pendant 4 semaines a été bien toléré et aucune accumulation d'oméprazole ou de ses métabolites n'a été observée.

Métaboliseurs lents pour CYP2C19:

Pour une faible proportion de patients (les métaboliseurs lents pour le CYP2C19) ayant des gènes codant pour une enzyme CYP2C19 non fonctionnelle, une élimination réduite de l'oméprazole a été observée. Dans ces cas, la demi-vie d'élimination terminale peut atteindre 3 fois la valeur normale, et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) peut croître d'un facteur 10.

Absorption

L'oméprazole et l'oméprazole magnésium étant détruits en milieu acide, ils s'administrent par voie orale sous forme de microgranules gastro-résistants en gélules ou en comprimés gastro-résistants.

L'absorption de l'oméprazole est rapide avec un pic plasmatique obtenu approximativement en 1 à 2 heures. L'absorption se situe au niveau de l'intestin grêle et est habituellement totale en 3 à 6 heures. La prise concomitante de nourriture n'a pas d'influence sur la biodisponibilité.

La biodisponibilité absolue d'une dose orale d'oméprazole est d'environ 40%. Après administration répétée de doses quotidiennes uniques, la biodisponibilité s'élève jusqu'à environ 60%.

Distribution

Le volume de distribution de l'oméprazole chez les sujets sains est d'environ 0,3 l/kg de poids corporel.

Le taux de fixation de l'oméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

Métabolisme

L'oméprazole est entièrement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La partie majoritaire de son métabolisme dépend du CYP2C19, responsable de la formation de l'hydroxyoméprazole, principal métabolite plasmatique. La partie restante dépend du CYP3A4, responsable de la formation de l'oméprazole sulfone. En raison de la haute affinité de l'oméprazole pour le CYP2C19, il y a un potentiel d'inhibition compétitive et d'interactions médicamenteuses métaboliques avec d'autres substrats du CYP2C19.

Toutefois, en raison de la faible affinité pour le CYP3A4, l'oméprazole n'a pas le potentiel d'inhiber le métabolisme des autres substrats du CYP3A4. De plus, l'oméprazole n'a pas d'effet inhibiteur sur les principales enzymes CYP.

Environ 3 % de la population caucasienne et 15 à 20 % de la population asiatique sont des métaboliseurs lents du CYP2C19. Chez ces individus, le métabolisme de l'oméprazole est probablement principalement catalysé par le CYP3A4. Après des doses répétées quotidiennes d'oméprazole 20 mg, la surface sous la courbe moyenne était 5 à 10 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets métaboliseurs rapides du CYP2C19. Le pic des concentrations plasmatiques moyennes était aussi 3 à 5 fois plus élevé. Toutefois, il n'a pas été mis en évidence que les métaboliseurs lents ont un risque plus élevé d'effets indésirables dû à une plus grande exposition à l'oméprazole ; aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Elimination

La demi-vie plasmatique d'élimination de l'oméprazole est habituellement inférieure à une heure après une dose orale unique ou répétée 1 fois par jour. L'oméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses sans tendance à l'accumulation en cas d'administration quotidienne 1 fois par jour.

Environ 80 % d'une dose orale d'oméprazole sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites, les 20 % sont excrétés dans les fèces provenant de la sécrétion biliaire.

La surface sous la courbe augmente avec l'administration répétée. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte d'une relation non linéaire après administration répétée. Cette dépendance au moment et à la dose est due à une diminution du premier passage métabolique et à la clairance systémique probablement causée par l'inhibition du CYP2C19 par l'oméprazole et/ou ses métabolites (sulfone par exemple).

Il n'a été trouvé aucun métabolite ayant un effet sur la sécrétion acide gastrique.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l'oméprazole chez les patients présentant une dysfonction hépatique est défaillant, entraînant une augmentation de la surface sous la courbe. L'oméprazole n'a pas montré de tendance à l'accumulation avec une prise par jour.

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de l'oméprazole, la biodisponibilité systémique et le taux d'élimination sont inchangés chez ces patients.

Sujets âgés

Le métabolisme de l'oméprazole est quelque peu réduit chez les sujets âgés (de 75 à 79 ans).

Distribution

Le volume de distribution apparent chez les sujets sains est approximativement de 0,3 l/kg de poids corporel.

L'oméprazole est lié à 97% aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

L'oméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante du polymorphisme de l'enzyme CYP2C19, responsable de la formation de l'hydroxy-oméprazole, principal métabolite plasmatique. La partie restante est dépendante d'une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone d'oméprazole. Du fait de la forte affinité de l'oméprazole pour le CYP2C19, il existe potentiellement une inhibition compétitive et des interactions médicamenteuses métaboliques avec d'autres substrats du CYP2C19. En revanche, l'oméprazole n'a pas le potentiel d'inhiber le métabolisme d'autres substrats du CYP3A4 du fait de sa faible affinité pour le CYP3A4.

De plus, l'oméprazole n'a pas d'effet inhibiteur sur les principales enzymes CYP.

Environ 3% de la population caucasienne et 15-20% de la population asiatique possèdent une enzyme CYP2C19 peu fonctionnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l'oméprazole est probablement principalement réalisé par le CYP3A4. Après des administrations répétées de doses uniques journalières de 20 mg d'oméprazole, l'aire sous la courbe (ASC) moyenne a été de 5 à 10 fois supérieure chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les pics de concentrations plasmatiques moyens étaient également de 3 à 5 fois plus élevés. Ceci n'a pas d'implication sur la posologie quotidienne de l'oméprazole.

Élimination

La clairance plasmatique totale est d'environ 30-40 l/h après une dose unique. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'oméprazole est habituellement inférieure à 1 heure après une administration quotidienne unique et répétée. L'oméprazole est éliminé complètement du plasma entre 2 administrations sans tendance à l'accumulation pour une administration quotidienne. Près de 80% de l'administration d'une dose est excrété sous forme de métabolites dans les urines, le reste dans les fèces, provenant principalement de la sécrétion biliaire.

L'aire sous la courbe d'oméprazole (ASC) augmente avec des administrations répétées. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relation non linéaire dose - ASC après administrations répétées. Cet effet temps- et dose-dépendant est dû à une diminution du premier passage hépatique et de la clairance systémique, probablement lié à une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'oméprazole et/ou ses métabolites (ex : sulfone).

Il n'a pas été mis en évidence d'effet sur la sécrétion acide gastrique par les métabolites de l'oméprazole.

Populations spécifiques

Patients présentant une insuffisance hépatique :

Le métabolisme de l'oméprazole des patients présentant une insuffisance hépatique est altéré, entraînant une augmentation de l'aire sous la courbe. L'oméprazole ne montre pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Patients présentant une insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de l'oméprazole, incluant la biodisponibilité systémique et le taux d'élimination n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les sujets âgés :

Le métabolisme de l'oméprazole est légèrement réduit chez le sujet âgé (75 79 ans).

Distribution

Le volume de distribution de l'oméprazole dans l'organisme est relativement faible (0,3 l/kg de poids) et correspond à celui du liquide extracellulaire. Le taux de liaison aux protéines est d'environ 95%.

Métabolisme et excrétion

L'oméprazole est entièrement métabolisé, essentiellement dans le foie, par l'iso-enzyme CYP 2C19.

La demi-vie plasmatique est d'environ 40 minutes et la clairance plasmatique totale est de 0,3 à 0,6 l/min.

Dans de rares cas, l'iso-enzyme CYP2C19 présente des déficiences, si bien que la vitesse d'élimination de l'oméprazole est ralentie. Dans ces cas, la demi-vie d'élimination terminale peut être à peu près trois fois plus longue que normalement et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) de l'oméprazole administré par voie orale peut être multipliée par 10. Dans le plasma, on trouve du sulfone, du sulfure et de l'hydroxy-oméprazole. Ces métabolites n'ont pas d'effet notable sur la sécrétion d'acide.

Environ 20% de la dose administrée sont excrétés dans les selles et le reste (80%) est excrété dans les urines sous forme métabolisée. Les deux principaux métabolites urinaires sont l'hydroxy-oméprazole et l'acide carboxylique correspondant.

Populations particulières

Chez des insuffisants rénaux, la biodisponibilité systémique de l'oméprazole s'est avérée tout à fait comparable à celle des sujets sains.

En cas de maladie hépatique chronique, la clairance de l'oméprazole est réduite et la demi-vie plasmatique peut atteindre environ 3 heures. La biodisponibilité systémique peut être augmentée chez ces patients.

Chez les patients âgés, la biodisponibilité de l'oméprazole est légèrement augmentée et la vitesse d'élimination légèrement ralentie. Cependant, les valeurs individuelles sont très proches de celles enregistrées chez des sujets jeunes en bonne santé et rien n'indique que les doses usuelles d'oméprazole soient moins bien tolérées chez les patients âgés.

Après administration intraveineuse de 40 mg d'oméprazole pendant 5 jours, la biodisponibilité absolue s'est avérée augmenter d'environ 50%; ce qui peut s'expliquer par une diminution de la clairance hépatique en raison d'une saturation de l'iso-enzyme CYP2C19.

Absorption et distribution

L'oméprazole étant détruit en milieu acide, il s'administre par voie orale sous forme de granules gastrorésistants.

L'absorption se situe au niveau de l'intestin grêle et est habituellement totale en 3 à 6 heures. La biodisponibilité absolue d'une dose orale d'oméprazole est d'environ 35 %. Après administration répétitive de doses quotidiennes uniques, la biodisponibilité s'élève jusqu'à environ 60 %. L'absorption concomitante d'aliments n'influence pas la biodisponibilité. La fixation protéique de l'oméprazole est d'environ 95 %.

Métabolisme et élimination

L'inhibition de la sécrétion acide est liée à la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps et non à la concentration plasmatique à un moment donné. La demi-vie sérique moyenne de la phase terminale est d'environ 40 minutes. Celle-ci n'est pas modifiée au cours du traitement.

L'oméprazole est éliminé en totalité par biotransformation hépatique. Les métabolites identifiés dans le plasma sont le sulfone, le sulfure et l'hydroxy-oméprazole (métabolites inactifs). L'excrétion est principalement urinaire, 80 % des métabolites sont excrétés dans l'urine, le reste étant éliminé dans les selles. Les deux principaux métabolites retrouvés dans les urines sont l'hydroxy-oméprazole et l'acide carboxylique correspondant.