Résumé des caractéristiques du médicament - OSELTAMIVIR PG

Traitement et prophylaxie de la grippe en cas de pandémie officiellement déclarée.

Oseltamivir PG 30 mg, comprimé sécable doit être utilisé selon les recommandations officielles.

Traitement de la grippe:

Chez les patients présentant des symptômes typiques de la grippe en période de circulation du virus pandémique. L'efficacité a été démontrée quand le traitement est instauré dans les 2 jours suivant le début des symptômes. Cette indication est fondée sur des études cliniques de la grippe contractée naturellement dans lesquelles l'infection par un virus influenza de type A était prédominante .

Prévention de la grippe:

En prévention post-exposition: chez les sujets après contact avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, en période de circulation du virus pandémique.

L'utilisation appropriée d'OSELTAMIVIR PG 30 mg, comprimé sécable dans la prophylaxie de la grippe doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et la population à protéger.

OSELTAMIVIR PG 30 mg, comprimé sécable n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale.

L'utilisation d'antiviraux pour le traitement et la prophylaxie de la grippe doit être déterminée sur la base des recommandations officielles. Les décisions relatives à l'utilisation d'antiviraux pour le traitement et la prophylaxie doivent prendre en compte les données sur les caractéristiques des virus de la grippe circulants et l'impact de la maladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients.

Sur la base de données limitées de pharmacocinétique et de sécurité d'emploi, OSELTAMIVIR PG 30 mg, comprimé sécable peut être utilisé chez les nourrissons âgés de moins de 1 an, pour le traitement lors d'une pandémie grippale. Le médecin traitant doit prendre en compte la pathogénicité de la souche circulante et l'existence d'une affection sous-jacente chez le patient afin de s'assurer qu'il en résulte un bénéfice potentiel pour l'enfant.

Le phosphate d'oseltamivir est la pro-drogue du métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir). Le métabolite actif est un inhibiteur sélectif des enzymes neuraminidases du virus de la grippe, qui sont des glycoprotéines de surface du virion. L'activité enzymatique de la neuraminidase virale est importante pour permettre à la fois au virus de pénétrer dans les cellules non infectées et pour libérer les particules virales nouvellement formées des cellules infectées et propager le virus dans l'organisme.

In vitro, le carboxylate d'oseltamivir inhibe les neuraminidases des virus grippaux A et B. Le phosphate d'oseltamivir inhibe l'infection due au virus grippal et la réplication virale in vitro. In vivo, dans des modèles animaux d'infection grippale, l'oseltamivir administré per os inhibe la réplication des virus grippaux A et B et leur pouvoir pathogène, ceci à un niveau d'exposition à l'antiviral comparable au niveau atteint avec 75 mg deux fois par jour chez l'homme.

L'activité antivirale d'oseltamivir sur les virus grippaux A et B est basée sur des études de grippe expérimentale chez des volontaires sains.

Les valeurs IC50 de l'enzyme neuraminidase d'oseltamivir pour des virus de type A isolés chez des malades, ont varié de 0,1 nM à 1,3 nM, et pour les virus de type B étaient de 2,6 nM. Des valeurs d'IC50 plus élevées allant jusqu'à une médiane de 8,5 nM, ont été observées dans des essais publiés pour des virus de type B.

Réduction de la sensibilité de la neuraminidase virale

L'émergence de résistance associée à l'utilisation d'Oseltamivir phosphate n'a pas été mise en évidence au cours des études cliniques conduites à ce jour en prophylaxie post-exposition (7 jours), en prophylaxie post-exposition en milieu familial (10 jours) et en prophylaxie saisonnière de la grippe (42 jours).

Le risque d'émergence des virus de la grippe ayant une sensibilité réduite ou une résistance vraie à l'oseltamivir a fait l'objet d'une évaluation lors d'études cliniques. Tous les patients trouvés porteurs de virus résistants à l'oseltamivir l'ont été de manière transitoire et ont éliminé naturellement le virus et ce sans aggravation clinique.

*Un génotypage complet n'a pas été réalisé dans toutes les études.

Le taux d'émergence de la résistance peut être plus élevé dans le plus jeune des groupes d'âge, et chez les patients immunodéprimés. Les virus résistants à l'oseltamivir isolés chez les patients traités par l'oseltamivir et les souches de virus grippaux de laboratoire résistants à l'oseltamivir, ont montré des mutations au niveau des neuraminidases NI et N2. Ces mutations tendent à être spécifiques d'un sous type viral (incluant ceux retrouvés chez les variants H5N1).

Les mutations naturellement acquises par le virus de la grippe A/H1N1 associées à une sensibilité réduite à l'oseltamivir in vitro ont été détectés chez des patients qui n'ont pas été exposés à l'oseltamivir, sur la base d'informations rapportées. Le niveau de réduction de la sensibilité à l'oseltamivir et la prévalence de ces virus semblent varier de manière saisonnière et géographique.

Traitement de la grippe

L'oseltamivir n'est efficace que sur les maladies provoquées par le virus de la grippe. Par conséquent, les analyses statistiques présentées ne concernent que les sujets infectés par le virus de la grippe. Dans la population regroupée des études de traitement curatif incluant des sujets ayant une grippe confirmée ou non, l'efficacité (ITT) a été réduite proportionnellement au nombre de sujets non infectés par la grippe. Soixante sept % (extrêmes: 46 % et 74 %) de l'ensemble des patients inclus avaient une infection grippale confirmée. Soixante quatre % des sujets âgés et 62 % des patients ayant des pathologies chroniques cardiaque et/ou respiratoire, avaient une grippe confirmée. Dans toutes les études de phase III, les patients n'ont été recrutés que pendant la période épidémique.

Adultes et adolescents de 13 ans et plus: Les patients étaient inclus s'ils se présentaient dans les 36 heures après le début des symptômes, avaient une fièvre ≥ 37,8°C accompagnée d'au moins un symptôme respiratoire (toux, symptôme nasal ou mal de gorge) et d'au moins un symptôme général (myalgies, frissons/sueurs, malaise, fatigue ou céphalées).

Dans les études de traitement, une analyse a regroupé tous les adultes et les adolescents ayant une grippe confirmée (n = 2413). L'administration de 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours a réduit la durée médiane de la grippe d'environ un jour, de 5,2 jours (IC 95 %: 4,9-5,5 jours) dans le groupe placebo à 4,2 jours (IC 95 %: 4,0-4,4 jours; p < 0,0001) dans la population traitée par l'oseltamivir.

La proportion de sujets ayant présenté des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques a été réduite de 12,7 % (135/1063) dans le groupe placebo à 8,6 % (116/1350) dans le groupe traité par l'oseltamivir (p = 0,0012).

Traitement de la grippe dans les populations à haut risque: Chez les patients âgés (> 65 ans) et les patients atteints de pathologies chroniques cardiaque et/ou respiratoire, recevant 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, la durée médiane de la grippe n'a pas été réduite de manière significative. La durée totale de la fièvre a été réduite d'un jour dans les groupes traités par l'oseltamivir. Chez les sujets âgés ayant une grippe confirmée, l'oseltamivir a réduit significativement l'incidence des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques de 19 % (52/268) dans le groupe placebo à 12 % (29/250) dans la population traitée par l'oseltamivir (p = 0.0156).

Parmi les sujets atteints de maladies chroniques cardiaque et/ou respiratoire ayant une grippe confirmée, l'incidence combinée des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques était de 17 % (22/133) dans le groupe placebo et 14 % (16/118) dans le groupe traité par l'oseltamivir (p = 0,5976).

Traitement de la grippe chez l'enfant: Dans une étude menée chez des enfants sains (65 % ayant une grippe confirmée), âgés de 1 à 12 ans (âge moyen de 5,3 ans) présentant de la fièvre (≥ 37,8°C) associée à une toux ou un coryza, 67 % des patients ayant une grippe confirmée étaient infectés par le virus A, et 33 % par le virus B. Le traitement par l'oseltamivir commencé dans les 48 heures suivant le début des symptômes, a significativement raccourci le délai de sortie de la maladie (défini comme le délai de retour à un état de santé et d'activité normale tel que rapporté par les parents, et de disparition de la toux, du coryza, de la fièvre) de 1,5 jours (IC 95 %: 0,6-2,2 jours; p < 0,0001) comparé au placebo. L'oseltamivir a réduit l'incidence d'otite moyenne aiguë de 26,5 % (53/200) dans le groupe placebo à 16 % (29/183) dans le groupe des enfants traités par l'oseltamivir (p = 0,013).

Une seconde étude a été conduite chez 334 enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans dont 53,6 % avaient une grippe confirmée. Dans le groupe traité par l'oseltamivir la durée médiane de la maladie n'a pas été réduite significativement. A J6 (le dernier jour du traitement) dans cette population, une augmentation de 10,8 % du VEMS a été observée dans le groupe traité par l'oseltamivir, comparativement aux 4,7 % dans le groupe placebo (p = 0,0148).

Traitement de l'infection par le virus B: Au total, 15 % de la population ayant une grippe confirmée avaient un virus de type B, de 1 % à 33 % selon les études. La durée médiane de la maladie n'était pas significativement différente chez les sujets infectés par le virus B et les autres groupes des différentes études. Une analyse des données a été réalisée sur les 504 sujets infectés par le virus B regroupés à partir de toutes les études de traitement.

L'oseltamivir a réduit le délai d'amélioration de l'ensemble des symptômes de 0,7 jours (IC 95 %: 0,1-1,6 jours; p = 0,022) et des symptômes fièvre (≥ 37,8°C), toux et coryza d'une journée (IC 95 %: 0,4-1,7 jours; p < 0,001), comparativement au placebo.

Prophylaxie de la grippe

L'efficacité de l'oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-exposition en milieu familial et dans deux études de prophylaxie saisonnière. Le critère d'efficacité primaire pour toutes ces études a été l'incidence de la grippe confirmée par le laboratoire. L'intensité de l'épidémie n'est pas prévisible et varie à l'intérieur d'une zone géographique et d'une saison à l'autre, c'est pourquoi le nombre de patients à traiter (NPT) pour prévenir un cas de grippe est variable.

Prophylaxie post-exposition: Dans une étude chez des sujets (dont 12,6 % vaccinés contre la grippe) en contact (cas contact) avec un sujet présentant une grippe symptomatique (cas index), l'oseltamivir 75 mg une fois par jour, a été débuté dans les deux jours suivant le début des symptômes chez le cas index et poursuivi pendant sept jours. La grippe a été confirmée chez 163 des 377 cas index. L'oseltamivir a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique chez les sujets en contact avec les cas de grippe confirmée, de 24/200 (12 %) dans le groupe placebo à 2/205 (1 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 %, [IC 95 %: 6-16; p < 0,0001]). Le nombre de patients à traiter (NPT) pour la population des cas contact ayant été en contact avec des cas (index) de grippe confirmée était de 10 (IC 95 %: 9-12) et de 16 (IC 95 %: 15-19) pour la population totale des cas contact (ITT), sans tenir compte du statut d'infection du cas index.

L'efficacité de l'oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-exposition en milieu familial incluant des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 1 à 12 ans, à la fois comme cas index et comme cas contacts. Le critère d'efficacité primaire de cette étude a été l'incidence de la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire. La prophylaxie par l'oseltamivir a duré 10 jours. Dans la population totale, l'incidence de la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire a été réduite de 20% (27/136) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 7 % (10/135) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 62,7 %, [IC 95%: 26,0-81,2; p = 0,0042]). Dans la population des foyers dans lesquels le cas index a une grippe confirmée, l'incidence de la grippe a été réduite de 26% (23/89) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 11 % (9/84) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 58,5 %, [IC 95%: 15,6-79,6); p = 0,0114]).

Dans une analyse en sous groupe chez des enfants âgés de 1 à 12 ans, l'incidence de la grippe confirmée par le laboratoire chez ces enfants a été réduite de manière significative de 19% (21/111) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 7 % (7/104) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 64,4 %, [IC 95%: 15,8-85,0; p = 0,0188]). Chez des enfants qui n'étaient pas initialement porteurs du virus, l'incidence de la grippe confirmée par le laboratoire a été réduite de 21% (15/70) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 4% (2/47) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 80,1%; [IC 95%: 22,0-94,9; p = 0,0206]). Le NPT pour la population pédiatrique totale était de 9 (IC 95 %: 7-24) pour la population totale (ITT) et de 8 (IC 95 %: 6, limite supérieure non estimable) pour la population pédiatrique en contact avec les cas index infectés (ITTII).

Prophylaxie en période épidémique: Dans une analyse regroupant les deux autres études réalisées en période épidémique chez des adultes sains non vaccinés, l'oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines, a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique de 25/519 (4,8 %) dans le groupe placebo à 6/520 (1,2 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 76 %, [IC 95 %: 1,6-5,7; p = 0,0006]). Le NPT dans cette étude était de 28 (IC 95 %: 24-50).

Dans une autre étude chez des personnes âgées résidant en institution, où 80 % des participants avaient été vaccinés au cours de la saison de l'essai, l'oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique de 12/272 (4,4 %) dans le groupe placebo à 1/276 (0,4 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 %, [IC 95 %: 1,5-6,6; p = 0,0015]). Le NPT dans cette étude était de 25 (IC 95 %: 23-62).

Des études spécifiques sur la réduction des risques de complications n'ont pas été conduites.

Le profil de sécurité d'emploi d'Oseltamivir phosphate est basé sur des données rapportées chez 2107 patients adultes et 1032 enfants traités pour la grippe, et 2914 patients adultes et 99 enfants traités par Oseltamivir phosphate pour la prophylaxie de la grippe, lors des essais cliniques.

Chez les adultes, les événements indésirables (EIs) les plus fréquemment rapportés étaient les vomissements et les nausées dans les études de traitement, et les nausées et les céphalées dans les études de prophylaxie. Ces événements n'ont été rapportés, dans leur majorité, qu'à une seule occasion le premier ou le deuxième jour de traitement, et ont spontanément régressés en un ou deux jours. Chez les enfants, l'événement indésirable le plus fréquemment rapporté était les vomissements.

Les EIs listés dans les tableaux ci-dessous sont regroupés dans les catégories suivantes: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Les EIs sont attribués à la catégorie appropriée dans les tableaux conformément à l'analyse poolée provenant des essais cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents:

Evénements indésirables survenus le plus fréquemment (≥1 % dans le groupe oseltamivir) lors des études d'évaluation de médicament à base d'Oseltamivir phosphate pour le traitement et la prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents ou effets indésirables rapportés depuis la commercialisation.

^aCes événements ont été identifiés après commercialisation. Ils ont été également rapportés lors des études cliniques poolées avec une fréquence présentée dans le tableau ci-dessus.

^bSujets n'ayant présentés que des nausées, excluant les sujets ayant présentés des nausées associées à des vomissements.

^c La différence entre les groupes placebo et oseltamivir était statistiquement significative.

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les enfants:

Le tableau ci-dessous présente les EIs le plus fréquemment survenus lors des essais cliniques pédiatriques.

Evénements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les enfants (≥ 1 % dans le groupe oseltamivir lors des études de traitement et ≥10 % dans le groupe oseltamivir lors des études de prophylaxie)

Système Organe Classe (SOC)	Pourcentage de Patients présentant des EIs
Catégorie de fréquence	Traitement		Traitement	Prophylaxie a
Evénement Indésirable	Oseltamivir 2 mg/kg deux fois par jour	Placebo	Oseltamivir 30 à 75 mg b	Oseltamivir Oseltamivir 30 à 75 mg b
	(n = 515)	(n = 517)	( = 158)	(n = 99)
Infections et infestations
Fréquent:
Pneumonie	2 %	3 %	0%	0%
Sinusite	2 %	3 %	0%	0%
Bronchite	2 %	2 %	2%	0%
Otite moyenne	9 %	11 %	1%	2%
Affections hématologique et du système lymphatique
Fréquent:
Lymphadénopathie	1 %	2 %	<1 %	0%
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent:
Asthme (y compris aggravé)	4 %	4 %	0%	1%
Epistaxis	3 %	3 %	1 %	1 %
Affections gastro-intestinales
Très fréquent:
Vomissements	15 %	9 %	20%	10%
Diarrhée	10 %	11 %	3%	1%
Fréquent:
Nausée	3 %	4 %	6%	4%
Douleurs abdominales	5 %	4 %	2%	1%
Affections oculaires
Fréquent:
Conjonctivite	1 %	< 1 %	0%	0%
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent:
Troubles auditifsc	2 %	1 %	0%	0%
Troubles tympaniques	1 %	1 %	0%	0%
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent:
Dermatites	1 %	Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Grossesse/Allaitement Bien qu'aucune étude clinique contrôlée n'ait été conduite sur l'utilisation de l'oseltamivir chez la femme enceinte, des données limitées issues des cas rapportés depuis la commercialisation de médicament à base d'Oseltamivir phosphate et de la surveillance observationnelle rétrospective sont disponibles. Ces données conjointement avec les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire ou fœtal et/ou le développement post-natal . Les femmes enceintes peuvent recevoir Oseltamivir après prise en considération des informations disponibles sur la sécurité d'emploi, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante et l'existence d'une affection sous-jacente. L'oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Des informations très limitées sont disponibles concernant les enfants allaités par des mères recevant de l'oseltamivir et concernant l'excrétion de l'oseltamivir dans le lait humain. Des données limitées ont montré que l'oseltamivir et le métabolite actif étaient détectés dans le lait humain, mais cependant à de faibles concentrations qui conduiraient à une dose infra-thérapeutique chez le nourrisson. En prenant en considération cette information, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante et l'existence d'une affection sous-jacente, l'administration d'oseltamivir peut être envisagée s'il en résulte des bénéfices potentiels évidents pour les mères allaitantes. Surdosage II n'existe aucune expérience de surdosage. Cependant, les manifestations que l'on peut attendre d'un surdosage aigu sont des nausées, avec ou sans vomissements et des vertiges. Les patients doivent arrêter le traitement lors de la survenue d'un surdosage. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. Interactions avec d'autres médicaments Les propriétés pharmacocinétiques d'oseltamivir, telle que la faible liaison aux protéines et un métabolisme indépendant du cytochrome P450 et du système des glucuronidases suggèrent que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives par ces mécanismes sontimprobables. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de l'administration concomitante avec le probénécide chez des patients dont la fonction rénale est normale. La prise concomitante de probénécide, puissant inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire anionique entraîne une exposition au métabolite actif d'oseltamivir environ deux fois plus élevée. Il n'y a pas d'interaction cinétique entre l'oseltamivir et l'amoxicilline, qui a la même voie d'élimination, suggérant que le risque d'interaction par ce mécanisme est faible. Des interactions médicamenteuses cliniquement importantes impliquant une compétition au niveau de la sécrétion rénale tubulaire sont improbables, du fait de la marge de sécurité connue de la plupart de ces substances, des caractéristiques d'élimination du métabolite actif d'oseltamivir (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire anionique) et de la capacité d'excrétion de ces voies. Toutefois, une attention particulière est nécessaire quand l'oseltamivir est prescrit simultanément avec des produits ayant la même voie d'élimination mais ayant une faible marge thérapeutique (par ex. chlorpropamide, méthotrexate, phénylbutazone). Aucune interaction pharmacocinétique entre l'oseltamivir ou son métabolite principal n'ont été observées lorsque l'oseltamivir est administré avec du paracétamol, de l'acide acétylsalicylique, de la cimétidine ou des antiacides (magnésium, hydroxydes d'aluminium et carbonates de calcium). Mises en garde et précautions L'oseltamivir n'est efficace que dans les infections dues aux virus de la grippe. Il n'existe pas de preuve de l'efficacité d'oseltamivir dans d'autres maladies que celles provoquées par les virus grippaux. Aucune information n'est disponible concernant la tolérance et l'efficacité d'oseltamivir chez les patients présentant un état clinique suffisamment sévère ou instable pour nécessiter une hospitalisation. La tolérance et l'efficacité d'oseltamivir n'ont pas été établies chez les patients immunodéprimés que ce soit pour le traitement ou pour la prophylaxie de la grippe. L'efficacité d'oseltamivir chez les patients ayant des pathologies chroniques cardiaque et/ou respiratoire, n'a pas été établie. Dans ce type de population, l'incidence des complications observées dans les groupes sous traitement et sous placebo n'est pas différente . OSELTAMIVIR PG 30 mg, comprimé sécable n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale. L'utilisation d'Oseltamivir PG 30 mg ne doit pas influer sur la décision de vaccination annuelle contre la grippe. La protection contre la grippe ne dure que pendant la période de traitement par OSELTAMIVIR PG 30 mg. OSELTAMIVIR PG 30 mg doit être utilisé en traitement et prophylaxie de la grippe seulement si des données épidémiologiques fiables confirment la circulation du virus. Insuffisance rénale sévère Une adaptation de la posologie est recommandée en cas de traitement et de prophylaxie chez les adultes atteints d'une insuffisance rénale sévère. Les données cliniques disponibles chez les enfants atteints d'une insuffisance rénale sont insuffisantes pour faire des recommandations de posologie . CIM-10 codes des maladies, dont la thérapie comprend OSELTAMIVIR PG J11 Grippe, virus non identifié J10 Grippe, à virus grippal identifié Analogues du médicament OSELTAMIVIR PG qui a la même composition Analogues en Russie Инфлюцеин / INFLYUCEIN капсулы: 75 мг Номидес / NOMIDES капсулы: 30 мг, 75 мг, 45 мг Осельтамивир / OSELTAMIVIR капсулы: 30 мг, 75 мг, 45 мг Сельтавир / капсулы: 30 мг, 75 мг, 45 мг Analogues en France EBILFUMIN gélule: 30 mg, 45 mg, 75 mg OSELTAMIVIR PG comprimé: 30 mg TAMIFLU gélule: 30 mg, 45 mg, 75 mg poudre pour suspension buvable: 30 mg