Résumé des caractéristiques du médicament - PACLITAXEL

PACLITAXEL TEVA 6 mg/mL, solution à diluer pour perfusion est indiqué chez l'adulte.

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patientes présentant un cancer métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein

PACLITAXEL TEVA est indiqué dans le traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein à nodosité positive suite au traitement par anthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Ce traitement adjuvant doit être considéré comme une alternative à la poursuite du traitement AC.

PACLITAXEL TEVA est indiqué dans le traitement initial des cancers du sein localement avancés ou métastatiques en association soit avec une anthracycline, chez les patientes susceptibles d'être traitées avec une anthracycline, ou avec le trastuzumab, chez les patientes dont les tumeurs présentent une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance de l'épiderme humain (HER2) classée 3+ déterminée par immunohistochimie et chez lesquelles le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé .

PACLITAXEL TEVA est aussi indiqué en monothérapie pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracyclines.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Paclitaxel Teva, en association avec le cisplatine, est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patients présentant un sarcome de Kaposi avancé lié au SIDA (SK) et déclarés en échec à un traitement antérieur à base d'anthracyclines liposomales.

Le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules; il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire, et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m² /cisplatine 75 mg/m² ). Dans l'essai intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stades II_b-c, III ou IV) ont reçu un maximum de neuf cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m² pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m² ) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG- 111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de six cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m² pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stades III, IV) avec une maladie résiduelle (>1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les deux posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les deux essais, les patientes traitées avec le paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgies/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par le paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu 4 cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC; CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18% comparé aux patientes recevant AC seul (p=0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19% (p=0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28% (95% CI: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9% (95% CI: 0,78-1,07). Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC: 4 cures; AC+ Paclitaxel: 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m² après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant du paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par le paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7% (95% IC: 0,78-1,12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95% IC: 0,6-0,92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95% IC: 0,7-1,11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de Paclitaxel ont été évaluées lors de trois essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Absorption

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la Cmax et de la SSC augmentaient respectivement de 75% et 81% lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m² en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1 530 nanogrammes/ml (761 - 2 860 nanogrammes /ml) et les valeurs moyennes d'AUC 5 619 nanogrammes.hr/ml (2 609 - 9 428 nanogrammes.hr/ml).

La clairance était de 20,6 l/h/m² (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m² (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12-33).

La variabilité inter patient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors l'administration de multiples cures.

Distribution

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Biotransformation et Elimination

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3% et 12,6% de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26% sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 2% sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6% sous forme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel.

La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m² correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

Sauf indication contraire, les points abordés ci-après font référence aux données de tolérance recueillies auprès de 812 patients atteints de tumeurs solides et traités en monothérapie par du paclitaxel dans le cadre d'études cliniques.

La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques, sauf autrement mentionnés, entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucune des toxicités observées n'est clairement influencée par l'âge.

La myélosuppression est l'effet indésirable le plus fréquent du paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm³) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus. Une thrombopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 000/mm³, et ce, au moins une fois au cours de l'étude. 64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % d'entre eux. L'incidence et la sévérité de l'anémie sont fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m² sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % de sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m² sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % de sévères) lorsque le paclitaxel est associé au cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. Une neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. La neuropathie périphérique a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, ou urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures ont été observées chez 34 % des patients (17 % des cures administrées). Ces réactions d'hypersensibilité mineures, principalement bouffées vasomotrices et rash, n'ont pas nécessité de mesures thérapeutiques spécifiques, ni d'arrêt du traitement par paclitaxel.

Des réactions au site d'injection durant l'administration intraveineuse peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration ; selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Des cas d'escarres cutanés et/ou de desquamation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit, c'est-à-dire un « rappel », a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasation.

Dans certains cas, le début de la réaction au site d'injection se produit suite à une perfusion prolongée ou est retardée d'une semaine à 10 jours.

Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à une septicémie ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Une alopécie d'apparition soudaine a été observée chez 87 % des patients. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % est attendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.

Le tableau ci-après dresse une liste des effets indésirables, quelle qu'en soit la gravité, survenus lors de l'administration de paclitaxel en monothérapie en perfusion de 3 heures dans un schéma métastatique (286 patients traités dans les études cliniques du paclitaxel et 812 patients traités dans d'autres études cliniques) et ceux rapportés dans le cadre de la surveillance postérieure à la commercialisation du produit (voir *).

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, ces effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :

Chez les patientes présentant un cancer du sein traitées par paclitaxel en traitement adjuvant après AC, une atteinte des nerfs neurosensitifs, des réactions d'hypersensibilité, une arthralgie/myalgie, une anémie, une infection, une fièvre, des nausées/vomissements et une diarrhée ont été plus souvent rapportés que chez les patientes recevant le traitement AC seul. Cependant, la fréquence de ces effets était identique à celle des effets ci-dessus rapportés lors de l'usage de paclitaxel en monothérapie.

Traitement en association

Les points abordés ci-après font référence aux deux principaux essais cliniques de traitement de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine : plus de 1 050 patientes), deux essais de phase III portant sur le traitement de première intention du cancer du sein métastatique : l'un sur l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine : 267 patientes), l'autre sur l'association avec trastuzumab (analyse prévue en sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deux essais de phase III portant sur le traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé, ou CBNPC, (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) .

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patients traités par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patients traités par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

Au cours du traitement de première intention du cancer du sein métastatique, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique, arthralgie/myalgie, asthénie, fièvre et diarrhée ont été plus fréquemment rapportées et de façon plus sévère avec paclitaxel (220 mg/m²) administré en perfusion de 3h, 24h après doxorubicine (50 mg/m²), qu'avec le protocole standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²). Les nausées et vomissements semblaient être moins fréquents et sévères avec l'association paclitaxel (220 mg/m²) / doxorubicine (50 mg/m²) par rapport au protocole standard FAC. L'usage de corticoïdes dans le bras paclitaxel/doxorubicine a pu contribuer à diminuer la fréquence et la sévérité des nausées et vomissements.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les évènements suivants (quel que soit leur lien avec paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul : insuffisance cardiaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %), frissons (42 % versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus 22 %), éruption cutanée transitoire (39 % versus 18 %), arthralgie (37 % versus 21 %), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45 % versus 30 %), hypertonie (11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 % versus 3 %), herpès simplex (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus 3 %), insomnie (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite (21 % versus 7 %), et réaction au site d'injection (7 % versus 1 %). Ces différences de fréquence, pourraient pour certaines résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et le paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15 % des patientes contre 10 % sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestivea été observée à < 1 % dans le bras paclitaxel/doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10 % versus 0 % ; Classe III/IV : 2 % versus 1 %) et rarement une issue fatale (voir résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Dans huit essais cliniques publiés (8 essais de phase III) incluant 4 735 patients atteints de cancer de l'ovaire avancé et dans douze essais cliniques publiés (une grande phase II et onze essais de phase III) incluant 4 315 patients atteints de CBNPC traités avec le paclitaxel et des régimes contenant du platine, des effets indésirables semblables ont été observés par rapport à un seul agent de traitement de paclitaxel. De plus, des iléus, des effets sur la clairance de la créatinine, des électrolytes anormaux (par exemple, hyponatrémie, hypomagnésémie), une hyperglycémie, une toux et une pneumonie sont survenus très rarement.

Des cas de pneumopathieradique ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie concomitante.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Selon les données issues d'une étude clinique incluant 107 patients traités avec 100 mg/m² de paclitaxel administré durant une perfusion de 3 heures comme chimiothérapie de seconde intention, à l'exception des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la gravité des effets indésirables sont généralement similaires entre les patients atteints de SK et les patients sous paclitaxel en monothérapie pour d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La myélosuppression a été l'effet toxique dose-limitant le plus important. La neutropénie représente la toxicité hématologique la plus importante. Lors de la première cure du traitement, une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm³) a été observée chez 20 % des patients. Durant toute la durée du traitement, une neutropénie sévère a été observée chez 39 % des patients. 41 % des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant plus de 7 jours et 8 % des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant 30 à 35 jours. Chez tous les patients ayant été suivis, la neutropénie a disparu en 35 jours. L'incidence de la neutropénie de grade 4 durant 7 jours ou plus a été de 22 %.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapporté chez 14 % des patients et dans 1,3 % des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2,8 %) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombopénie a été observée chez 50 % des patients ; elle était sévère (< 50 000 cellules/mm³) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75 000 cellules/mm³, au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients ; elle était sévère ((Hb < 8 g/dl) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.

Troubles hépatobiliaires

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28 %, 43 % et 44 % des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1 % des cas pour chacun de ces paramètres.

PACLITAXEL HOSPIRA est contre indiqué pendant la grossesse et l'allaitement .

Le traitement par PACLITAXEL HOSPIRA ne doit pas être débuté chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1.5 x 109/l (<1 x 109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) ou le nombre de plaquettes est <100 x 109/l (<75 x 109/l pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

Dans le sarcome de Kaposi, PACLITAXEL HOSPIRA est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traité avec PACLITAXEL HOSPIRA.

Grossesse

Le paclitaxel s'est révélé tératogène, embryotoxique et mutagène dans de nombreux systèmes expérimentaux. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, et a diminué la fertilité chez le rat.

On dispose de données très limitées sur l'utilisation du paclitaxel pendant la grossesse. Il est soupçonné que le paclitaxel entraine des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Il a été montré que le paclitaxel est à la fois embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, et qu'il diminue la fertilité chez le rat. Comme les autres médicaments cytotoxiques, le paclitaxel peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Par conséquent, le paclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est clairement nécessaire. De même, le paclitaxel ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace, sauf si l'état clinique de celles-ci nécessite un traitement par le paclitaxel.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le paclitaxel et jusqu'à 6 mois après avoir reçu ce traitement.

Allaitement

Le paclitaxel est contre-indique pendant l'allaitement .Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Les études réalisées chez l'animal ont montré un transfert du paclitaxel dans le lait . L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par paclitaxel.

Fertilité

Le paclitaxel a induit une stérilité chez des rats mâles . La pertinence de cette observation pour l'homme est inconnue. Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin de se renseigner à propos de la cryoconservation du sperme avant le traitement par le paclitaxel du fait de la possibilité de stérilité irréversible.

Il est déconseillé aux hommes traités par paclitaxel de concevoir un enfant pendant le traitement ainsi que pendant une période de six mois après le traitement.

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Le traitement doit être dirigé contre les toxicités principales anticipées, à savoir la myélosuppression, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques, les surdosages peuvent être associés à une intoxication aiguë à l'éthanol.

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance est celle d'un médicament donné en monothérapie. Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20 % de la clairance du paclitaxel a été déterminée lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, le paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine .

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso-enzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450 . C'est pourquoi, en l'absence d'une étude pharmacocinétique d'interaction intermédicamenteuse, des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, kétonazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidrogel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité du paclitaxel pourrait augmenter étant donné une exposition supérieure au paclitaxel. L'administration de paclitaxel en association avec des médicamentsinducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazepine, phénytoïne, efavirenz, névirapine) n'est pas recommandée car son efficacité risque d'être compromise en raison des plus faibles expositions au paclitaxel.

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase en association à d'autres thérapies.

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale avec l'utilisation concomitante de vaccins vivants. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés.

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H₂, avant l'administration de paclitaxel (voir section 4.2).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir section 4.5).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-œdème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patients traités par le paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1.500/mm³ (≥ 1.000/m³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100.000/mm³ (≥ 75.000/mm³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique.

Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de paclitaxel, notamment pendant la première heure. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par le paclitaxel ? dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant: anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m²) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit des spécialités à base de trastuzumab ou de doxorubicine).

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et cyclophosphamide suivi de cisplatine.

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicité du paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir section 4.2).

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée .

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Dans la mesure où PACLITAXEL contient 396 mg d'éthanol/ml de solution à diluer pour perfusion, de possibles effets sur le système nerveux central et autres devront être envisagés.

En raison de la présence d'huile de ricin polyoxyéthylénée, PACLITAXEL peut provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25 %.