Résumé des caractéristiques du médicament - PAVULON

Adjuvant de l'anesthésie générale permettant de provoquer le relâchement musculaire et de faciliter l'intubation trachéale au cours des interventions chirurgicales dont la durée excède deux heures ou quand la ventilation contrôlée est poursuivie après l'intervention.

Le bromure de pancuronium est un myorelaxant non dépolarisant. C'est un aminostéroïde dont la formule chimique est le dibromure de 1,1' - (3 a, 17 ß - diacétoxy - 5 a - androstan - 2 ß, 16 ß - ylène) bis (1 - méthyl -pipéridinium).

Il bloque la transmission de l'influx entre la terminaison nerveuse motrice et le muscle strié en se fixant, par compétition avec l'acétylcholine, sur les récepteurs nicotiniques de la plaque motrice du muscle strié.

Contrairement aux myorelaxants dépolarisants tels que le suxaméthonium, il ne provoque pas de fasciculations musculaires. Il est dénué d'activité hormonale et exerce un effet anticholinergique dose-dépendant. Aux doses thérapeutiques, il n'y a pas d'effet ganglioplégique.

Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase antagonisent son action.

La DA₉₅ (dose active 95 %: dose nécessaire pour produire 95 % de dépression de la hauteur du twitch (T1) à l'adducteur du pouce) du bromure de pancuronium est comprise entre 0,05 et 0,06 mg/kg sous anesthésie générale.

L'injection intraveineuse d'une dose de 0,1 à 0,12 mg/kg de bromure de pancuronium permet d'obtenir des conditions d'intubation cliniquement acceptables dans les 180 à 300 secondes. Une paralysie musculaire générale appropriée pour tout type d'intervention est obtenue en 2 à 4 minutes. A cette dose, la durée d'action clinique (c'est-à-dire le temps nécessaire pour obtenir une récupération de 25 % de la hauteur du « twitch de contrôle ») est d'environ 100 minutes. La durée totale d'action (temps nécessaire pour une récupération de 90 % de la hauteur du « twitch de contrôle ») est de 120 à 180 minutes.

Avec des doses plus faibles de bromure de pancuronium, le bloc survient moins rapidement et sa durée est raccourcie.

Le volume apparent de distribution à l'équilibre est de 180-290 ml/kg.

Le métabolisme se fait par dé-acétylation aboutissant à la formation de 3-OH pancuronium et en moindre quantité de 17-OH et 3,17-OH pancuronium. Ces métabolites actifs, en cas d'administration unique, ne contribuent pas de façon significative au bloc neuromusculaire survenant après administration du bromure de pancuronium. Il n'en est pas de même en cas d'administration répétée.

L'excrétion urinaire est la principale voie d'élimination.

Quarante (40) à 70 % de la dose initiale de bromure de pancuronium sont excrétés dans les urines, principalement sous forme inchangée. Cinq (5) à 15 % sont excrétés dans la bile.

Moins de 5 % de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de 17-OH pancuronium et de 3,17-OH pancuronium et environ 20 % dans les urines et la bile sous forme de 3-OH pancuronium. La clairance plasmatique est de 0,8 à 3 ml/min/kg et la demi-vie d'élimination plasmatique est de 110 à 190 minutes. Les patients âgés ont une clairance plasmatique diminuée, l'excrétion urinaire étant diminuée avec l'âge.

Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie d'élimination plasmatique peut être allongée (jusqu'à 4 fois).

L'insuffisance hépatique entraîne principalement un allongement de la demi-vie d'élimination plasmatique, en plus d'une possible augmentation du volume de distribution (environ 50%). Dans le cas d'une destruction des voies biliaires, la clairance peut également diminuer.

Le tableau ci-dessous récapitule les effets indésirables rapportés au cours de la surveillance depuis la commercialisation. L'effet indésirable sévère le plus fréquemment rencontré au cours de la surveillance depuis la commercialisation, a été: « réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes » et symptômes associés. Voir également les explications après le tableau.

MedDRA version 9.0

¹fréquences indéterminées,

²après utilisation au long cours en unité de soins intensifs.

Réactions anaphylactiques

Bien que très rares, des réactions anaphylactiques graves ont été décrites pour l'ensemble des myorelaxants, y compris le bromure de pancuronium. Ces réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont à type de bronchospasme, de modifications cardiovasculaires (par exemple hypotension, tachycardie, collapsus/choc circulatoire) et manifestations cutanées (par exemple angiœdèmes, urticaire). Ces réactions ont été dans certains cas mortelles. A cause de leur sévérité potentielle, il est nécessaire d'évoquer leur survenue éventuelle et de prendre les précautions adéquates.

Les myorelaxants peuvent induire une libération d'histamine, à la fois aux niveaux local et systémique. De ce fait, il est possible qu'un prurit et des réactions érythémateuses apparaissent au site d'injection et/ou que des réactions histaminoïdes (anaphylactoïdes) systémiques telles que des bronchospasmes et des troubles cardiovasculaires se produisent après l'administration de ces produits.

Des études expérimentales du bromure de pancuronium en injection intradermique ont montré que ce médicament n'induisait qu'une faible libération locale d'histamine. Des études contrôlées menées chez l'homme n'ont pas révélé d'augmentation significative des taux plasmatiques d'histamine après l'administration intraveineuse de bromure de pancuronium.

Bloc neuromusculaire prolongé

L'effet indésirable le plus fréquent des produits de la classe des myorelaxants non-dépolarisants est la curarisation résiduelle. Ceci peut aller d'une faiblesse des muscles striés à un bloc neuromusculaire profond et prolongé aboutissant à une insuffisance respiratoire ou une apnée par obstruction des voies aériennes supérieures.

Myopathie

Complications pulmonaires post-opératoires

Dans une étude clinique publiée, l'incidence des complications pulmonaires post-opératoires chez les patients traités par bromure de pancuronium a été plus élevée parmi ceux présentant un bloc neuromusculaire prolongé par rapport à ceux qui n'en présentaient pas. Il est donc important de prévenir toute curarisation résiduelle .

Effets ophtalmiques

Bien que ceci n'ait pas été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché, la littérature indique que le bromure de pancuronium entraîne pendant quelques minutes une baisse significative de la pression intra-oculaire, qu'elle soit au départ normale ou excessive, ainsi qu'un myosis.

Effets cardiovasculaires

Les effets cardiovasculaires du bromure de pancuronium sont mineurs: augmentation modérée de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne avec augmentation du débit cardiaque.

Ces effets sont dus à la légère action vagolytique cardio-sélective du médicament et doivent être pris en compte dans trois situations:

chez le patient coronarien sévère où la survenue d'ischémie myocardique a été décrite lors de l'administration de ce médicament en association avec certains analgésiques morphiniques,

en cas de dépassement des doses recommandées,

lors de la fixation de la posologie et/ou de l'emploi de vagolytiques pour la prémédication ou l'induction de l'anesthésie.

Du fait de son action vagolytique, le bromure de pancuronium neutralise l'effet cardio-dépresseur de certains anesthésiques volatils. Il permet en outre de corriger la bradycardie provoquée par certains anesthésiques et analgésiques puissants.

Hypersensibilité au pancuronium, à l'ion bromure ou à l'un des excipients de PAVULON.

Grossesse

L'utilisation du bromure de pancuronium peut être envisagé au cours de la grossesse si besoin, quel qu'en soit le terme. En effet, les données cliniques bien que limitées, et les données animales sont rassurantes.

La fin de grossesse, d'un point de vue anesthésique, expose au syndrome de Mendelson (pneumopathie acide par inhalation de suc gastrique).

Dans ces conditions, l'intubation doit être rapide et il importe de privilégier un curare à délai d'action bref (inférieur à 1,5 minutes) et de durée d'action courte.

Le relais peut être pris par un curare à action plus lente.

Le passage transplacentaire des curares est faible et le risque de curarisation néonatal est exceptionnel.

En absence de données du passage dans le lait maternel, il est recommandé de suspendre l'allaitement 12 heures au décours d'une administration de bromure de pancuronium.

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doit être maintenu sous ventilation assistée et être sédaté. Il doit recevoir dès l'amorce de la décurarisation spontanée un inhibiteur de l'acétylcholinesterase (par exemple la néostigmine à dose appropriée en association avec l'atropine. Cette administration sera guidée par les données fournies par le monitorage instrumental de la curarisation avec notamment la présence de 4 réponses franches à l'adducteur du pouce après une stimulation en train-de-quatre).

Dans l'éventualité où l'administration de l'inhibiteur de l'acétycholinestérase n'inhiberait pas les effets curarisants du bromure de pancuronium, la ventilation assistée devra être maintenue jusqu'à la restauration de la respiration spontanée.

L'administration répétée d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase peut être dangereuse.

Certaines substances peuvent modifier l'intensité et/ou la durée de l'effet des curares non dépolarisants.

Effets des autres médicaments sur PAVULON

Potentialisation de l'effet

Les anesthésiques inhalés halogénés potentialisent le bloc neuromusculaire induit par le bromure de pancuronium. L'inversion du bloc neuromusculaire avec les inhibiteurs de la cholinestérase peut également être inhibée.

Après intubation avec le suxaméthonium .

Autres médicaments

Antibiotiques: aminosides, lincosamides et polymyxines, pénicillines;

Diurétiques, quinidine, quinine, sels de magnésium, inhibiteurs calciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne IV, bupivacaïne en épidurale), et administration de charge de phénytoïne ou d'agents ß-bloquants.

Une recurarisation a été observée après l'administration post-opératoire de: aminosides lincosamides, polymyxines et pénicillines, quinidine, quinine et sels de magnésium .

Diminution de l'effet:

Administration préalable chronique de phénytoïne ou de carbamazépine.

Effet variable:

L'administration d'autres curares non dépolarisants avec le bromure de pancuronium peut provoquer une atténuation ou une potentialisation du bloc neuromusculaire, en fonction de l'ordre d'administration et du curare utilisé.

Le suxaméthonium administré après le bromure de pancuronium peut potentialiser ou atténuer l'effet de blocage neuromusculaire du bromure de pancuronium.

Effets de PAVULON sur les autres médicaments:

La co-administration de lidocaïne et de PAVULON peut réduire le délai d'action de la lidocaïne.

La durée d'action du mivacurium peut-être allongée en cas d'utilisation après administration préalable de bromure de pancuronium, en raison d'une diminution de l'activité de la cholinestérase plasmatique.

Mises en garde spéciales

Le bromure de pancuronium entraînant une paralysie des muscles respiratoires, il est obligatoire d'avoir recours à une ventilation assistée pour les patients traités par ce produit jusqu' à décurarisation complète estimée par des tests instrumentaux et cliniques (monitorage de la curarisation). La décurarisation pharmacologique par la néostigmine accélère cette récupération.

Comme avec tous les myorelaxants, une curarisation résiduelle a été rapportée avec le bromure de pancuronium. Afin de prévenir les complications liées à la curarisation résiduelle, il est recommandé de procéder à l'extubation seulement après que le patient ait suffisamment récupéré du bloc neuromusculaire. Les autres facteurs pouvant être à l'origine d'une curarisation résiduelle après l'extubation post-opératoire (comme certaines interactions médicamenteuses ou l'état du patient) doivent aussi être pris en considération. Même s'ils ne sont pas utilisés en pratique clinique courante, l'utilisation d'un antidote doit être envisagée, en particulier dans les cas où la survenue d'une curarisation résiduelle est plus probable.

Le monitorage instrumental est recommandé pendant l'entretien de la curarisation et jusqu'à récupération complète de la force musculaire (phase de décurarisation). Les tests cliniques ne suffisent pas à garantir l'absence de curarisation résiduelle. Le monitorage instrumental repose sur le train-de-quatre à l'adducteur du pouce (TOF) avec évaluation visuelle ou tactile de la réponse. La présence de 4 réponses au train-de-quatre ne constitue pas un critère de décurarisation complète. Il faut pouvoir affirmer en plus l'absence d'épuisement par le « double burst stimulation » (DBS) ou enregistrer le TOF (une décurarisation optimale correspondant à un T4/T1 supérieur à 0,9). Une décurarisation pharmacologique avec de la néostigmine est recommandée si la décurarisation complète ne peut être affirmée. Elle n'est envisageable qu'à partir du moment où il existe au moins quatre réponses franches au train-de-quatre à l'adducteur du pouce. La décurarisation peut être retardée par une hypothermie, des perturbations hydroélectrolytiques (acidose, surcharge en magnésium) ou des interactions médicamenteuses (avec anesthésiques halogénés, aminosides et magnésium notamment).

Des réactions anaphylactiques aux myorelaxants en général ont été décrites. Bien que ceci ne se produise que très rarement avec le bromure de pancuronium, des précautions doivent toujours être prises pour pallier à la survenue de telles réactions. Il convient de prendre des précautions particulières en cas d'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux myorelaxants, une réactivité allergique croisée pouvant se produire avec ces agents.

Des myopathies ont été fréquemment rapportées après l'administration au long cours, dans les unités de soins intensifs, de curares non dépolarisants associés à une corticothérapie. Par conséquent, chez les patients recevant à la fois des myorelaxants et des corticoïdes, la durée d'utilisation du myorelaxant doit être la plus limitée possible .

Etant donné que le bromure de pancuronium est toujours utilisé conjointement à d'autres agents et considérant que la survenue d'une hyperthermie maligne en cours d'anesthésie est possible, cela même en l'absence de facteurs déclenchants connus, les praticiens doivent être familiarisés avec les signes précoces, le diagnostic de confirmation et le traitement de l'hyperthermie maligne préalablement à la mise en œuvre de toute anesthésie. En se basant sur les données de pharmacovigilance, on peut considérer comme improbable que le bromure de pancuronium soit associé à une hyperthermie maligne.

Précautions particulières d'emploi

Les conditions suivantes peuvent modifier les caractéristiques pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques du bromure de pancuronium.

Insuffisance rénale

Le bromure de pancuronium étant éliminé principalement par voie rénale, sa demi-vie d'élimination est prolongée et sa clairance plasmatique diminuée en cas d'insuffisance rénale.

L'allongement de la demi-vie d'élimination chez les insuffisants rénaux s'accompagne souvent d'un allongement de la durée du bloc neuromusculaire.

Chez ces patients, la décurarisation peut aussi être plus lente.

Affections du foie et/ou des voies biliaires

Malgré le faible rôle joué par le foie dans l'élimination du pancuronium, des modifications pharmacocinétiques majeures ont été observées chez des patients ayant une affection du foie. Une résistance au blocage neuromusculaire induit par le bromure de pancuronium peut survenir en raison d'une augmentation considérable (jusqu'à 50%) du volume de distribution du médicament. Au même moment, une affection du foie et/ou des voies biliaires peut être responsable d'un allongement de la demi-vie d'élimination. Un allongement du délai d'action, une augmentation de la dose totale requise ainsi qu'un allongement de la durée du bloc neuromusculaire et du délai de récupération sont possibles et doivent être pris en considération lorsque le bromure de pancuronium est utilisé chez ces patients.

Anomalies circulatoires

Lorsqu'il existe un allongement du temps de circulation (maladies cardiovasculaires, sénescence, œdème avec augmentation du volume de distribution), il peut y avoir une augmentation du délai d'action. La durée d'action peut également être prolongée du fait de la réduction de la clairance plasmatique.

Affections neuromusculaires

Comme tous les autres myorelaxants, le bromure de pancuronium doit être utilisé avec d'extrêmes précautions chez les patients atteints d'affections neuromusculaires ou après une polyomyélite puisque la réponse aux curares peut être modifiée dans de tels cas.

L'importance et le type de ces changements peuvent varier considérablement.

Chez les patients souffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique (Lambert-Eaton), de faibles doses de bromure de pancuronium peuvent avoir des effets marqués et son utilisation n'est pas recommandée dans ces situations.

Hypothermie

Au cours d'interventions chirurgicales en hypothermie, l'effet curarisant du bromure de pancuronium est à la fois plus intense et prolongé.

Obésité

Comme avec les autres agents myorelaxants, un allongement des durées de curarisation et de décurarisation peut être observé lors de l'utilisation du bromure de pancuronium chez les patients obèses lorsque la dose est calculée sur le poids réel.

Brûlés

Ces patients développent généralement une résistance aux curares non dépolarisants. Il convient donc d'ajuster la posologie du bromure de pancuronium en fonction de la réponse.

Conditions pouvant augmenter les effets du bromure de pancuronium

Hypokaliémie (par exemple après vomissements importants, diarrhées, traitement diurétique), hypermagnésémie, hypocalcémie (par exemple après transfusions massives), hypoprotidémie, déshydratation, acidose, hypercapnie et cachexie.

Des perturbations électrolytiques graves, des modifications du pH sanguin ou une déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure du possible.

Chez les patients recevant du sulfate de magnésium, la posologie du pancuronium doit être réduite et adaptée en fonction du monitorage du bloc neuromusculaire.

Ce médicament contient du sodium: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.