Résumé des caractéristiques du médicament - PLENAXIS

PLENAXIS est indiqué chez les hommes adultes pour mettre en route (jusqu'à 85 jours) une castration hormonale dans les carcinomes prostatiques hormonodépendants avancés ou métastatiques, lorsque s'impose un traitement antiandrogène.

PLENAXIS est un décapeptide synthétique, qui agit comme antagoniste de la gonadolibérine (ou GnRH). Il provoque une réduction rapide des taux sériques de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculostimulante (FSH) et, en conséquence, une réduction des taux de testostérone chez les hommes et d'œstradiol chez les femmes.

Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement.

Une dose unique de PLENAXIS (100 mg par voie intramusculaire) a été administrée à 14 sujets sains, âgés de 52 à 75 ans, et avec un poids corporel allant de 61,6 à 110,5 kg.

Résorption

Après l'administration intramusculaire de 100 mg de PLENAXIS, l'abarelix se résorbe lentement. Une concentration maximum moyenne de 43,4 (48) ng/ml a été mesurée 3 jours après l'injection. L'exposition d'abarelix, en termes d'AUC_0-∞, est d'approximativement 500 ng/ml/jour.

Le poids corporel s'est avéré une covariable statistiquement importante par rapport aux concentrations d'abarelix dans les deux études cliniques pivot, mais seulement pendant les deux premiers mois de mise en route du traitement. Dans l'étude 149-98-02, le poids s'est avéré une covariable importante aux 2^e, 15^e, 29^e, 30^e, 57^e et 58^e jours uniquement. Dans l'étude 149-98-03, l'importance du poids en tant que covariable a été observée aux 2^e, 15^e, 30^e et 58^e jours uniquement. La relation au poids était négative, les patients les plus lourds présentant des concentrations en abarelix plus faibles. Comme il a déjà été observé pour de nombreux médicaments, les patients plus lourds ont tendance à posséder un volume de distribution du médicament plus élevé, et donc des niveaux de concentration plus faibles.

Dans l'étude 149-98-02, les patients n'ayant pas atteint le critère de castration (efficacité), possédaient un poids corporel significativement plus élevé (moyenne 97,2 ± 18,3 par rapport à 85,8 ± 16,2 kg; p<0,05, ANOVA à un critère de classification) que ceux qui atteignaient le critère de castration. La même différence n'a pas été observée dans les deux groupes de l'étude 149-95-03.

Distribution

La fixation in vitro aux protéines plasmatiques humaines est comprise entre 96 et 99 %.

Métabolisme

Des études in vitro avec des hépatocytes (rat, singe et humain) et des études in vivo (rats et singes) ont montré que les principaux métabolites de l'abarelix étaient formés par l'hydrolyse des liaisons peptidiques. Il n'a pas été observé de quantités significatives de métabolites oxydants ou conjugués. Les cytochromes P-450 n'interfèrent pas dans le métabolisme de PLENAXIS.

Excrétion

Chez les humains, après une injection intramusculaire de 15 µg/kg de solution d'abarelix, approximativement 13 % d'abarelix non modifié est retrouvé dans l'urine. Il n'existe aucune trace de métabolites dans l'urine. La clairance rénale était de 14,4 l/jour ou 10 ml/min.

Des réactions allergiques systémiques immédiates (ex.: urticaire, prurit, hypotension ou syncopes) ont eu lieu chez 1,1 % des patients (15 sur 1357) traités par PLENAXIS. Les symptômes sont apparus dans les 30 minutes suivant l'administration du médicament chez les 15 patients. Chez 7 de ces 15 patients, la réaction allergique systémique immédiate s'est traduite par une hypotension ou un évanouissement.

Le risque cumulatif d'une réaction allergique systémique immédiate augmentait avec la durée du traitement par PLENAXIS.

Les taux cumulatifs pour toutes les réactions allergiques systémiques immédiates observées aux 56^e, 141^e, 365^e et 675^e jours après la dose initiale étaient respectivement de 0,51 %, 0,80 %, 1,24 % et 2,91 %. Chez le sous-groupe des patients dont la réaction allergique systémique immédiate s'est traduite par une hypotension ou un évanouissement, les taux cumulatifs aux 56^e, 141^e, 365^e et 675^e jours après la dose initiale étaient respectivement de 0,22 %, 0,32 %, 0,61 % et 1,67 %.

Les effets indésirables correspondaient à ceux attendus chez des patients atteints de cancer prostatique ayant subi une castration médicale et souffrant de maladies complémentaires. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comprennent des douleurs, des infections de l'appareil respiratoire, des perturbations gastro-intestinales fréquentes, des perturbations du flux urinaire dues à la tumeur sous-jacente, ainsi que les symptômes connus de la castration médicale.

Définition des fréquences: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et très rare (≥ 1/10 000).

Les effets indésirables sont classés par classes de systèmes d'organes et par fréquence.

Les effets indésirables les plus fréquents sont:

Une comparaison des effets indésirables induits par le traitement jusqu'au 169^e jour dans le cadre de trois essais cliniques principaux et de deux essais supplémentaires montre que l'incidence de tous ces effets indésirables est similaire. Cependant, des différences notables ont été observées dans certains cas.

L'incidence de douleurs dorsales dans les essais cliniques principaux était de 4 % et 3 % respectivement, par rapport à 1 % dans les études secondaires. Ceci peut être attribué à l'incidence cumulative de maladies métastatiques du système squelettique dans le groupe de patients des études secondaires.

La constipation et la diarrhée étaient plus fréquentes dans l'une des études secondaires, dans laquelle étaient représentés des patients ayant des maladies symptomatiques avancées, que dans les essais principaux (constipation: 5 % `par rapport à 1 %; diarrhée: 5 % par rapport à 3 %). Ces différences peuvent être attribuées dans certaines circonstances à une utilisation plus élevée de narcoanalgésiques chez les patients ayant des maladies symptomatiques avancées, comprenant des métastases squelettiques douloureuses.

Dans un essai clinique comparant PLENAXIS avec une combinaison d'un agoniste de la LHRH et d'un antiandrogène non stéroïdien, on a réalisé des ECG périodiques. Dans les deux groupes de traitement, l'intervalle QT, rectifié selon la formule de Fridericia, était prolongé de plus de 10 millisecondes par rapport à l'origine. Chez 20 % des patients dans les deux groupes, soit les déviations étaient de plus de 30 millisecondes de l'intervalle QTc de base, soit les valeurs QTc à la fin du traitement s'élevaient à plus de 450 millisecondes. Des résultats similaires ont été obtenus dans deux autres essais de phase III, au cours desquels PLENAXIS était comparé à un traitement actif. On ne sait pas si ces changements étaient directement liés aux médicaments de l'étude, à la suppression d'androgène ou à d'autres variables.

Le traitement par PLENAXIS pendant une période prolongée peut conduire à une réduction de la densité minérale osseuse.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été soumis à un traitement par un agoniste de la GnRH.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

PLENAXIS ne doit pas être administré aux patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale grave.

L'utilisation de PLENAXIS chez les femmes n'est pas indiquée .

Les données non cliniques issues d'études classiques de toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Abarelix est embryolétal chez les rats et les lapins. Il n'est pas exclu qu'abarelix soit également tératogène. La plupart des malformations sont apparues dans les groupes traités par abarelix, mais les données étaient peu concluantes, étant donné le nombre trop faible de portées et de fœtus disponibles pour une évaluation appropriée.

PLENAXIS diminue les taux circulants de FSH, de LH et de testostérone. Chez les hommes, PLENAXIS peut entraîner des baisses de libido réversibles, des dysfonctions érectiles réversibles, et une diminution de la fécondité. PLENAXIS n'est pas indiqué chez les femmes, mais réduirait sans doute de manière réversible la fertilité et la grossesse. PLENAXIS ne doit pas être administré aux enfants ou aux adolescents; il inhibe vraisemblablement la maturation sexuelle.

Population pédiatrique

Abarélix ne doit pas être utilisé chez les enfants.

Abarélix ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance rénale grave.

Abarélix ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance hépatique.

Aucun cas de surdosage n'a été signalé. Dans les essais cliniques, 6 patients atteints d'un cancer de la prostate ont reçu des doses de 150 mg maximum (quantité totale, 450 mg pendant les 4 premières semaines). Ce dosage n'a pas provoqué d'effets indésirables différant de ceux observés avec une dose de 100 mg de PLENAXIS.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Aucune interaction avec des médicaments métabolisés par des enzymes cytochromes P-450 ne peut être soupçonnée a priori, ces enzymes n'ayant pas d'effet sur le métabolisme de PLENAXIS. PLENAXIS possède un fort pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques (de 96 à 99 %). Les patients traités par d'autres médicaments possédant également un fort pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques sont susceptibles de présenter des concentrations plus élevées de ces médicaments dans le sérum, ce qui pourrait provoquer des effets secondaires.

Aucun changement en ce qui concerne les paramètres de coagulation (PT et PTT) n'a été observé chez les patients traités par warfarine pendant le traitement par PLENAXIS.

En cas d'allongement de l'intervalle QT sur les électrocardiogrammes, le médecin devra évaluer les risques dus à l'utilisation de PLENAXIS par rapport aux bénéfices du traitement chez les patients dont les valeurs QTc de base sont > 450 millisecondes (ex: syndrome du QT long congénital), ou qui sont traités par un antiarythmisant de classe Ia (ex: quinidine, procaïnamide) ou un antiarythmisant de classe III (ex: amiodarone, sotalol) ou par d'autres médicaments connus pour leur effet sur l'allongement de l'intervalle QT qui provoquent donc un effet supplétif, comme l'halopéridol, la méthadone, la palipéridone, la pentamidine, le cisapride, la venlafaxine ou le vorinostat .

PLENAXIS ne doit pas être administré aux enfants en l'absence de données disponibles pour cette population.

PLENAXIS ne doit pas être administré aux femmes.

En cas d'allongement de l'intervalle QT sur les électrocardiogrammes, le médecin devra évaluer les risques dus à l'utilisation de PLENAXIS par rapport aux bénéfices du traitement chez les patients dont les valeurs QTc de base sont > 450 millisecondes (ex: syndrome du QT long congénital), ou qui sont traités par un antiarythmisant de classe Ia (ex: quinidine, procaïnamide) ou un antiarythmisant de classe III (ex: amiodarone, sotalol) ou par d'autres médicaments connus pour leur effet sur l'allongement de l'intervalle QT qui provoquent donc un effet supplétif, comme l'halopéridol, la méthadone, la palipéridone, la pentamidine, le cisapride, la venlafaxine ou le vorinostat .

Au cours des essais cliniques avec PLENAXIS, un groupe de patients a dû être exclu d'une étude, car il présentait une augmentation permanente du taux de transaminases. En conséquence, les taux de transaminases devront être contrôlés aussi bien au début du traitement par PLENAXIS que périodiquement pendant le traitement. Si les taux d'ASAT ou d'ALAT (SGOT, SGPT), ou bien les deux, sont plus de trois fois supérieurs au taux normal supérieur limite, les taux devront être contrôlés une seconde fois avant l'administration de la dose suivante de PLENAXIS. Si la seconde valeur est encore plus de deux fois supérieure au taux normal supérieur limite, le traitement par PLENAXIS ne devra pas être poursuivi chez ce patient. Si la seconde valeur mesurée est moins de deux fois supérieure au taux normal supérieur limite, le patient pourra continuer le traitement, mais un contrôle des taux de transaminases devra être mis en place pendant le mois suivant puis régulièrement chaque mois. Lors des essais cliniques, la plupart des cas de taux élevés de transaminases étaient passagers et sont revenus à la normale au cours du traitement.

PLENAXIS ne doit pas être administré aux patients en cas d'insuffisance hépatique ou rénale en l'absence de nouvelles données pour ces populations.

On a signalé dans la littérature médicale une diminution de la densité osseuse chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été soumis à un traitement par un agoniste de la GnRH. De longues périodes de suppression de testostérone chez les hommes peuvent avoir des effets sur la densité osseuse. La densité osseuse n'a pas été mesurée pendant le traitement par abarelix.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été soumis à un traitement par un agoniste de la GnRH. Un diabète pourrait se développer ou s'aggraver; les patients diabétiques peuvent donc nécessiter une surveillance plus fréquente du taux de glucose sanguin lorsqu'ils subissent un traitement de privation androgénique. L'effet d'abarelix sur les taux d'insuline et de glucose n'a pas été étudié.

PLENAXIS contient du sodium, mais il s'agit de moins d'une mmol (23 mg) de sodium par flacon. Les patients suivant un régime contrôlé en sodium devront donc en tenir compte.