Résumé des caractéristiques du médicament - PRAZEPAM

Traitement symptomatique de l'anxiété.

Les benzodiazépines sont indiquées en cas de symptômes sévères invalidants ou lorsque ces symptômes entraînent une souffrance extrême pour le patient.

Le prazépam est un dérivé des benzodiazépines. Les benzodiazépines agissent sur les régions limbique, thalamique et hypothalamique du SNC et elles peuvent induire différents niveaux de dépression du SNC, notamment sédation, hypnose, relaxation des muscles squelettiques et activité anticonvulsivante. Des données récentes indiquent que les benzodiazépines agissent en stimulant le complexe du récepteur GABA (acide aminobutyrique), qui comporte un site de liaison spécifique aux benzodiazépines. Le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur qui agit sur des sous-types spécifiques de récepteurs appelés GABA-A et GABA-B. Le GABA-A est le principal sous-type de récepteurs du SNC et il est supposé servir de médiateur aux effets anxiolytiques et sédatifs.

On pense que des sous-types spécifiques de récepteurs aux benzodiazépines (BZD) sont couplés aux récepteurs GABA-A. Trois types de récepteurs aux BZD ont été observés dans le SNC et dans d'autres tissus; les récepteurs BZD₁ sont situés dans le cervelet et le cortex cérébral, les récepteurs BZD₂ dans le cortex cérébral et la mœlle épinière et les récepteurs BZD₃ sont localisés dans les tissus périphériques. On suppose que l'activation du récepteur BZD₁ induit le sommeil, tandis que le récepteur BZD₂ favorise la myorelaxation, l'activité anticonvulsivante, la coordination motrice et la mémoire.

Les benzodiazépines se lient aux récepteurs BZD1 et BZD2, qui stimulent les effets du GABA. Contrairement aux barbituriques, qui majorent les réponses du GABA en prolongeant la durée d'ouverture des canaux chlorure, les benzodiazépines stimulent les effets du GABA en augmentant l'affinité de celui-ci pour les récepteurs GABA. La liaison du GABA au site récepteur entraîne l'ouverture des canaux chlorure, ce qui a pour résultat une membrane cellulaire hyperpolarisée qui empêche toute excitation ultérieure de la cellule.

Distribution

Le prazépam est entièrement métabolisé en desméthyldiazépam lors du premier passage hépatique, avec un pic sérique atteint en 4 à 6 heures. Le volume de distribution du desméthyldiazépam est de l'ordre de 1 l/kg. La liaison aux protéines est importante, supérieure à 97 %. La demi-vie d'élimination plasmatique du prazépam varie de 30 à 150 heures (en moyenne 65 heures). L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 10 à 15 jours. Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance. Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.

Métabolisme et Élimination

Le foie jour un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (1 à 3 %) de prazépam inchangé retrouvé au niveau urinaire. Les métabolites principaux du prazépam sont des dérivés hydroxylés ; le 3-OH-prazépam est également actif mais ce métabolite est éliminé beaucoup plus rapidement que la molécule mère et son effet pharmacologique est négligeable. L'inactivation se fait par glucuroconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.

Populations à risque

Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses.

Les effets indésirables rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous par système et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Les effets indésirables ci-dessous sont caractéristiques des benzodiazépines. Ils surviennent essentiellement en début de traitement et disparaissent généralement avec la poursuite du traitement.

Une diminution de la dose peut atténuer les symptômes.

Troubles généraux: asthénie, fatigue musculaire, modifications de la libido, sensations ébrieuses.

Affections du système nerveux:

Peu fréquent: altération de l'état de conscience, troubles de la mémoire (en particulier chez les patients âgés), possibilité de réactions paradoxales (notamment chez les patients âgés, par exemple augmentation des insomnies, agressivité, agitation, aggravation de l'anxiété et crises épileptiques), irritabilité, diminution de la vigilance, confusion.

Des troubles psychiatriques rares tels que dépersonnalisation, psychose, apathie ou des réactions paradoxales peuvent survenir du fait des fluctuations rapides des taux sanguins de benzodiazépines.

Affections hépatobiliaires: cholestase et ictère (rare).

Affections respiratoires: dépression respiratoire chez les patients présentant des affections respiratoires chroniques non spécifiques.

Affections hématologiques et du système lymphatique: rarement, agranulocytose.

Affections oculaires: diplopie.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut survenir aux doses thérapeutiques. Le risque augmente avec la dose. Les effets de l'amnésie peuvent être associés à un comportement inadapté .

Dépression

Une dépression préexistante peut être démasquée au cours du traitement par une benzodiazépine.

Réactions psychiatriques et paradoxales

Des réactions telles qu'agitation, irritabilité, agressivité, délire, accès de colère, cauchemars, hallucinations, symptômes psychotiques, comportement inadapté et autres effets comportementaux sont des effets connus du traitement par des benzodiazépines ou par des produits de type benzodiazépine. Ces réactions peuvent être relativement graves et elles sont plus susceptibles de survenir chez les sujets âgés.

Dépendance

L'administration de benzodiazépines (même aux doses thérapeutiques) peut entraîner le développement d'une dépendance physique. Par conséquent, l'arrêt du traitement peut induire un effet de sevrage ou de rebond . Les patients peuvent également développer une dépendance psychique. Des cas d'abus de benzodiazépines ont été rapportés.

Une utilisation prolongée peut de façon certaine entraîner une dépendance physique et psychique.

La demi-vie sanguine du métabolite actif du prazépam étant très longue, le risque d'apparition de symptômes de sevrage est relativement faible. Les symptômes qui peuvent survenir après l'arrêt brutal d'un traitement prolongé par une benzodiazépine sont: sautes d'humeur, anxiété (parfois extrême) ou troubles du sommeil, agitation, convulsions, tremblements, crampes musculaires et abdominales, vomissements, hypersudation, céphalées, douleurs musculaires, tension, confusion et irritabilité. Dans les cas sévères, les patients peuvent présenter les symptômes suivants: déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, paresthésies des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations ou crises épileptiques.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Antécédents d'hypersensibilité à d'autres benzodiazépines.

Glaucome et myasthénie.

Enfants de moins de 6 ans.

Insuffisance respiratoire sévère.

Syndrome d'apnées du sommeil.

Les benzodiazépines sont contre-indiquées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en raison du risque de survenue d'une encéphalopathie.

Grossesse

De nombreuses données issues d'étude de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après l'exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3ème trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et de la variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entrainant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie réversibles peuvent apparaitre chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. II est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation du prazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription de prazépam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par le prazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillé

Les symptômes d'un surdosage d'une benzodiazépine comportent une fatigue qui peut s'accompagner d'ataxie, de manque de coordination des mouvements et de confusion.

Comme dans tous les cas de surdosage, l'éventualité que d'autres substances aient été prises simultanément doit être prise en compte. Le pronostic vital peut être engagé en cas de surdosage en une benzodiazépine prise avec de l'alcool, un autre médicament ou en présence d'une maladie sous-jacente.

En cas d'ingestion de doses élevées, il convient d'induire des vomissements s'ils ne surviennent pas spontanément, de pratiquer un lavage gastrique ou d'administrer immédiatement du charbon activé et de surveiller de façon adéquate les fonctions vitales du patient.

Si le patient présente une hypotension (bien que cela soit peu probable), elle peut être contrôlée par injection de bitartrate de L noradrénaline ou de médicaments vasopresseurs (par exemple bitartrate de métaraminol).

Le flumazénil est un antagoniste spécifique des récepteurs aux benzodiazépines qui peut être utilisé en traitement adjuvant des mesures de réanimation en cas d'intoxication sévère accompagnée de coma. L'utilisation de flumazénil en tant qu'antidote est contre-indiquée dans les cas suivants: prise d'antidépresseurs tricycliques, administration concomitante de médicaments induisant des crises épileptiques, anomalies de l'ECG telles qu'allongement de l'intervalle QRS ou de l'intervalle QT (évocateur de la prise concomitante d'antidépresseurs tricycliques). Les patients traités par le flumazénil doivent rester sous surveillance pendant une durée fixe après le traitement en cas de réapparition d'une sédation, d'une dépression respiratoire ou de tout autre effet résiduel associé aux benzodiazépines. Le médecin doit être conscient du risque de convulsions en cas d'association du flumazénil avec les benzodiazépines, notamment en cas d'utilisation prolongée de benzodiazépines ou de surdosage d'antidépresseurs cycliques.

L'utilisation en association de PRAZEPAM EG et d'autres substances ayant un effet dépresseur du SNC (tels que dérivés morphiniques, anesthésiques, anti-épileptiques, antihistaminiques sédatifs, barbituriques, IMAO, antidépresseurs, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques/sédatifs, analgésiques et alcool) est déconseillée. La consommation d'alcool est déconseillée pendant le traitement. L'effet sédatif peut être potentialisé par la consommation de produits contenant de l'alcool, ce qui peut affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'utilisation concomitante d'analgésiques morphiniques peut également exacerber la sensation d'euphorie, ce qui peut entraîner une augmentation de la dépendance psychique.

Opioïdes

L'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés tels que Prazépam EG avec des opioïdes accroit le risque de sédation, dépression respiratoire, coma et mort à cause de leurs effets additifs de dépression du SNC.

L'administration concomitante de benzodiazépines et d'acide valproïque semble majorer le risque de psychoses.

La concentration plasmatique des benzodiazépines est augmentée en cas d'administration concomitante avec de la cimétidine et/ou de l'oméprazole.

Des interactions pharmacocinétiques, dont les répercussions cliniques ne sont pas toutes claires, ont été décrites entre plusieurs benzodiazépines et les médicaments suivants: barbituriques, rifampicine, phénytoïne, contraceptifs oraux, isoniazide et disulfirame.

Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP450 peuvent diminuer le métabolisme du prazépam et majorer le risque de toxicité.

La théophylline s'oppose à l'effet pharmacologique des benzodiazépines.

Les contraceptifs oraux et les traitements hormonaux substitutifs, qui inhibent le métabolisme oxydatif, peuvent majorer les effets du prazépam et donc augmenter les concentrations sériques des benzodiazépines co-administrées qui subissent une oxydation. Les patientes qui utilisent une contraception orale doivent être surveillées pour détecter une éventuelle augmentation des effets du prazépam.

La prudence est recommandée en cas de co-administration de benzodiazépines avec la clozapine, car les effets dépresseurs du SNC peuvent être potentialisés. De rares cas de confusion sévère, d'hypotension et de dépression respiratoire ont été observés chez des patients recevant de la clozapine en même temps qu'une benzodiazépine ou après un traitement par une benzodiazépine. En cas de traitement concomitant avec de la clozapine, la posologie initiale de la benzodiazépine doit être diminuée de moitié, jusqu'à ce que l'on connaisse suffisamment la tolérance individuelle du patient.

L'association de buprénorphine et de prazépam majore le risque de dépression respiratoire potentiellement fatale. Le rapport bénéfice/risque de cette association doit donc être évalué attentivement et le patient doit être informé de la nécessité de respecter les doses prescrites.

Mises en garde spéciales

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.

DEPENDANCE

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

durée du traitement ;

dose ;

antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.

D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises. Ceci n'est pas attendu avec le prazépam en raison de sa longue demi-vie .

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

PHENOMENE DE REBOND

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.

TROUBLES DU COMPORTEMENT

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité ;

idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique ;

désinhibition avec impulsivité ;

euphorie, irritabilité ;

amnésie antérograde ;

suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :

comportement inhabituel pour le patient ;

comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient ;

conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

RISQUE D'ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies .

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire .

SUJET AGE

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

Précautions d'emploi

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non .

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.

MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

ENFANT

Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque sera scrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible. L'utilisation du prazépam n'est pas recommandée chez l'enfant.

SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL OU INSUFFISANT HEPATIQUE

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

RISQUE LIE A L'UTILISATION CONCOMITANTE D'OPIOIDES

L'utilisation concomitante de PRAZEPAM ARROW 10 mg, comprimé et d'opioïdes peut entrainer une sédation, une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante d'opioïdes et de médicaments sédatifs, tels que les benzodiazépines ou d'autres médicaments apparentés, comme PRAZEPAM ARROW 10 mg, comprimé doit être réservée aux patients pour lesquels aucune alternative thérapeutique n'est envisageable.

S'il est décidé de prescrire PRAZEPAM ARROW 10 mg, comprimé concomitamment avec des opioïdes, la dose efficace la plus faible doit être prescrite et la durée de traitement doit être aussi courte que possible .

Les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation doivent être étroitement surveillés chez ces patients.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu'ils soient avertis de ces symptômes .

Lactose

PRAZEPAM ARROW 10 mg, comprimé contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.