Résumé des caractéristiques du médicament - PREPULSID

RESERVE A L'ENFANT

Traitement du reflux gastro-œsophagien pathologique prouvé, après échec des autres traitements, chez le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 36 mois.

Les études in vitro ont montré que le cisapride est un agoniste des récepteurs de la sérotonine (5-HT4).

Le cisapride augmente la motricité gastro-intestinale.

Le mécanisme d'action du cisapride est essentiellement lié à une stimulation de la libération physiologique d'acétylcholine à partir des plexus myentériques.

Le cisapride ne stimule pas les récepteurs muscariniques ou nicotiniques et n'inhibe pas l'activité acétylcholinestérasique.

Le cisapride est dépourvu d'activité bloquante au niveau des récepteurs dopaminergiques aux doses thérapeutiques.

Effets sur la motilité gastro-intestinale:

Œsophage: le cisapride augmente l'activité péristaltique œsophagienne; le cisapride augmente la pression du sphincter inférieur de l'œsophage chez le volontaire sain comme chez le sujet atteint de reflux gastro-œsophagien et améliore la clairance œsophagienne.

Estomac: le cisapride augmente la contractilité gastrique et duodénale; le cisapride améliore la vidange gastrique et duodénale.

Intestin: le cisapride augmente l'activité propulsive intestinale et accélère le transit de l'intestin grêle et du côlon.

Le début de l'action pharmacologique du cisapride survient entre 30 et 60 minutes environ après administration par voie orale.

Autres effets:

En raison de son absence d'effets cholinomimétiques directs, le cisapride n'augmente pas la sécrétion gastrique basale ou stimulée par la pentagastrine. En raison de sa faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques, le cisapride n'entraîne que rarement des augmentations du taux de prolactine.

Après administration par voie orale chez l'homme, le cisapride est rapidement et complètement absorbé, mais, en raison d'un important métabolisme au niveau intestinal et d'un effet de premier passage hépatique, sa biodisponibilité absolue est de 40 à 50 %. Le pic plasmatique est atteint entre 1 et 2 heures.

La meilleure biodisponibilité est obtenue par une prise 15 minutes avant un repas. Le cisapride est principalement métabolisé au niveau du cytochrome P450 3A4; il est principalement métabolisé par N-déalkylation oxydative et hydroxylation aromatique. Le norcisapride est l'un des principaux métabolites. La demi-vie d'élimination plasmatique du cisapride est d'environ 10 heures.

L'excrétion s'effectue en proportions presque égales dans les urines et les fèces, essentiellement sous forme de métabolites. L'excrétion dans le lait maternel est très faible.

La cinétique du cisapride est linéaire pour des doses entre 5 et 20 mg. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques, mesurées à la première prise du matin et aux pics du soir, fluctuent entre 10-20 ng/ml et 30-60 ng/ml pour une dose de 5 mg 3 fois par jour et entre 20-40 ng/ml et 50-100 ng/ml pour une dose de 10 mg 3 fois par jour. Après administrations répétées, il n'y a pas d'accumulation ni de modification du métabolisme.

L'insuffisance rénale n'entraîne pas de modification des paramètres cinétiques en dehors de l'accumulation de norcisapride.

Chez les insuffisants hépatiques, on peut observer un allongement de la demi-vie d'élimination plasmatique sans modification de la biodisponibilité.

Chez les patients âgés, les taux plasmatiques à l'équilibre sont généralement plus élevés (augmentation modérée de la biodisponibilité). Cependant, les doses thérapeutiques sont similaires à celles utilisées chez les patients plus jeunes.

Le cisapride est fortement lié aux protéines plasmatiques (97,5 %).

Des cas d'allongement du QT ont été rapportés chez des prématurés, pour des doses dépassant habituellement 0,8 mg/kg/jour.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT et/ou de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves parfois mortels, à type de torsades de pointes, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire ont été rapportés. Dans la plupart des cas, les patients étaient polymédiqués, recevaient des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou étaient porteurs de pathologies cardiaques préexistantes ou de facteurs favorisant la survenue de ce type de troubles du rythme .

Les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés:

Fréquents (> 1/100 < 1/10)

En raison de l'action pharmacologique du produit, des crampes abdominales passagères, des borborygmes et une diarrhée peuvent survenir.Lorsqu'une diarrhée survient chez l'enfant, les doses doivent être réduites.

Peu fréquents (> 1/1000 < 1/100)

Ont été occasionnellement rapportées des réactions d'hypersensibilité, incluant rash, urticaire et prurit, des céphalées légères et passagères ou des sensations de tête vide. Une augmentation dose-dépendante de la fréquence des mictions a également été rapportée.

Très rares (< 1/10 000)

Quelques cas isolés de convulsions et de syndromes extra-pyramidaux. Des rares cas réversibles de gynécomastie et de galactorrhée, parfois associés à une hyperprolactinémie, ont également été rapportés. Des anomalies réversibles de la fonction hépatique avec ou sans cholestase ont été rapportées. Des cas isolés d'hépatite, y compris cholestatique ont été rapportés. Bronchospasme.

PREPULSID est contre-indiqué dans les situations suivantes:

Hypersensibilité connue au cisapride ou aux excipients, Association aux formes orales et parentérales des médicaments inhibiteurs enzymatiques puissants du cytochrome P4503A4 (CYP3A4) , notamment

antifongiques azolés;

antibiotiques macrolides et streptogramines;

antiprotéases et inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase;

néfazodone.

Association aux médicaments donnant des torsades de pointe et/ou prolongeant l'intervalle QT ,

Hypokaliémie ou hypomagnésémie,

Bradycardie cliniquement significative,

Autres troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs,

Décompensation cardiaque,

QT long congénital connu ou antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital,

En cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase- isomaltase (en raison de la présence de saccharose).

Ce médicament ne doit pas être utilisé lorsque la stimulation de la motricité gastro-intestinale présente un danger d'occlusions organiques.

Ce médicament est généralement déconseillé chez le prématuré .

Ce produit est réservé à l'enfant.

Il doit être rappelé que chez l'animal, il n'y a pas d'effet sur la fertilité, ni d'effet embryotoxique ni d'effet primaire tératogène. Dans une étude chez l'homme portant sur une large population, le cisapride n'a pas montré d'augmentation d'anomalies fœtales. Toutefois, le bénéfice thérapeutique attendu doit être évalué par rapport au risque potentiel avant que PREPULSID ne soit administré pendant la grossesse, particulièrement durant le premier trimestre.

Bien que l'excrétion dans le lait maternel soit faible, il est recommandé de ne pas allaiter lors d'un traitement sous PREPULSID.

Symptômes

Les symptômes survenant lors d'un surdosage sont des crampes abdominales et une augmentation de la fréquence des selles. Un allongement de l'intervalle QT est possible ainsi que des troubles du rythme ventriculaire graves notamment à type de torsades de pointes. Chez les nourrissons (d'âge < 1 an), une sédation légère, une apathie et une atonie ont également été observées.

Traitement

En cas de surdosage, l'hospitalisation est nécessaire. L'administration de charbon activé et une surveillance clinique et électrocardiographique sont recommandées. Les facteurs favorisant la prolongation de l'intervalle QT tels qu'un déséquilibre électrolytique (en particulier hypokaliémie ou hypomagnésémie) et une bradycardie doivent être recherchés et corrigés.

Le cisapride n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la digoxine et du propranolol.

Le cisapride est métabolisé principalement par le CYP3A4. L'administration concomitante, par voie orale ou parentérale, de médicaments inhibiteurs puissants de ce cytochrome peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de cisapride et ainsi majorer le risque d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme cardiaque graves, incluant tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointe. En conséquence, l'administration concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée avec le cisapride

+ Antifongiques azolés par voie orale ou parentérale: kétoconazole, itraconazole, miconazole, fluconazole

+ Macrolides par voie orale ou parentérale: en particulier azithromycine, érythromycine, clarithromycine, telithromycine, spiramycine IV

+ Antibiotiques streptogramines: quinupristine/dalfopristine

+ Antiprotéases

Par analogie avec le ritonavir et l'indinavir pour lesquels les études in vitro retrouvent un puissant effet inhibiteur du CYP3A4, alors que le saquinavir apparaît plus faiblement inhibiteur.

+ Inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase: delaverdine, efavirenz

+ Néfazodone

+ Médicaments donnant des torsades de pointe et/ou allongeant l'intervalle QT: antiarythmiques de Classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide, procainamide) et de Classe III (amiodarone, sotalol); bépridil, halofantrine, certaines quinolones (en particulier sparfloxacine, grépafloxacine, gatifloxacine, moxifloxacine), antidépresseurs tricycliques et tétracycliques (amytriptiline, maprotiline); vincamine; neuroleptiques (notamment phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, dropéridol, sultopride); zyprasidone; diphémanil; certains anti-histaminiques (tels que astémizole et terfénadine).

Lors d'un traitement par cisapride, des prises répétées de jus de pamplemousse sont déconseillées en raison d'une augmentation possible de la biodisponibilité du cisapride .

A la suite d'un traitement associant cisapride et ranitidine chez des nourrissons et des nouveaux-nés, une publication a rapporté un intervalle QTc de plus de 450 msec chez 9 nourrissons sur 27 souffrant d'œsophagite peptique. La cause de cette observation est inconnue.

+ Anticoagulants oraux (décrit pour l'acénocoumarol)

Un traitement concomitant peut entraîner une augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et une surveillance de l'INR sont nécessaires. Une adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par cisapride et 8 jours après son arrêt doit être envisagée.

Une majoration transitoire de l'effet sédatif du diazépam par augmentation de sa vitesse d'absorption peut apparaître.

L'effet sur les autres benzodiazépines est inconnu.

+ Cimétidine

Légère augmentation de la biodisponibilité du cisapride considérée comme non cliniquement significative.

+ Simvastatine

Le taux plasmatique en simvastatine-acide, un des métabolites actifs de la simvastatine, a diminué de 33 % au cours de l'administration concomitante avec le cisapride. La signification clinique de cette observation est inconnue.

Mises en garde

Le cisapride ne doit pas être utilisé comme un « traitement anti-régurgitation ».

Chez le prématuré:

Il est généralement déconseillé d'utiliser le cisapride chez le prématuré. Si cela est absolument nécessaire, le traitement chez le prématuré doit être limité aux unités de soins spécialisées et le cisapride doit être administré uniquement sous surveillance cardiaque constante. La posologie maximale quotidienne de 0,8 mg/kg/j ne doit pas être dépassée (utiliser la suspension buvable Enfants et Nourrissons 1 mg/ml). La dose quotidienne doit être fractionnée en plusieurs prises, chacune d'entre elles étant inférieure à 0,2 mg/kg.

Chez le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 36 mois:

Le rapport bénéfice-risque d'un traitement par cisapride doit être réévalué chez les patients présentant, ou susceptibles de présenter les facteurs favorisants de troubles du rythme cardiaque suivants: les patients à risque de troubles du rythme cardiaque sont des patients présentant des antécédents de maladie cardiaque (arythmie ventriculaire grave, bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème ou du 3^ème degré, dysfonctionnement sinusal, ischémie cardiaque, insuffisance cardiaque), des antécédents familiaux de mort subite, une insuffisance rénale; une maladie pulmonaire grave, une insuffisance respiratoire, des facteurs favorisant la survenue de désordres électrolytiques (particulièrement chez les patients recevant des diurétiques hypokaliémiants, patients traités par insuline en situation d'urgence), des vomissements prolongés et/ou une diarrhée prolongée.

Chez tous les patients traités par cisapride, un ECG et un bilan électrolytique doivent être effectués avant et pendant le traitement.

Pendant le traitement, tous les patients doivent être étroitement surveillés afin d'identifier l'apparition de situations à risque, tels que des vomissements ou une diarrhée prolongée.

Le cisapride ne doit pas être prescrit chez les patients présentant un intervalle QTc > 450 msec ou des désordres électrolytiques non corrigés .

Lors d'un traitement par cisapride, des prises répétées de jus de pamplemousse sont déconseillées .

En cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase. PREPULSID suspension orale est contre-indiqué en raison de la présence de saccharose.

Précautions d'emploi

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de diminuer de moitié la dose quotidienne.

En cas de diabète ou de régime hypoglucidique, tenir compte de l'apport en saccharose: 5 ml contiennent 1 g de saccharose.

Ce médicament contient environ 0.5 mg/ml de sodium, en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

La prudence est également recommandée en cas d'administration chez des patients traités par des anticoagulants oraux .